Bí Mật về Quá Trình Lão Hóa Ẩn Sau Buồng Trứng Của Bạn

Buồng trứng là một chiếc máy thời gian. Nó du hành đến tương lai, đạt đến tuổi già trước cơ thể. Khi mới sinh, mỗi buồng trứng chứa khoảng một triệu nang trứng - những túi nhỏ chứa nước giữ nang trứng chưa chín. Nhưng sự suy giảm của những nang trứng này là ngay lập tức và không ngừng. Đến tuổi dậy thì, chỉ còn khoảng 300,000. Đến tuổi 40, hầu hết đã biến mất. Và đến 51, độ tuổi trung bình của mãn kinh ở Hoa Kỳ, thực sự không còn lại gì. 

Con người là một điều kỳ lạ trong vấn đề này. Hầu hết các loài động vật khác duy trì khả năng sinh sản đến cuối đời; chỉ có một số loài được biết đến trải qua mãn kinh tự nhiên, đó là người và một số loài cá voi. Ở người, sự mất mát hormone trong thời kỳ mãn kinh gây ra một loạt các tác động tiêu cực đối với sức khỏe: xương trở nên giòn; chuyển hóa chậm lại; và nguy cơ bệnh tim mạch, đái tháo đường, đột quỵ, và mất trí nhớ tăng lên. Ngược lại, phụ nữ sống lâu hơn so với nam giới trung bình nhưng dành nhiều thời gian tuổi già ở tình trạng sức khỏe kém. 

Jennifer Garrison có một linh cảm rằng buồng trứng là thủ phạm. “Cái hỗn hợp đó, dàn nhạc hóa chất mà buồng trứng tạo ra, thực sự quan trọng đối với sức khỏe tổng thể,” Garrison nói, làm việc tại Viện Buck nghiên cứu về Lão hóa tại Novato, California. “Khi nó biến mất vào thời kỳ mãn kinh, nó có ảnh hưởng mạnh mẽ.” Ngược lại, việc giữ được buồng trứng hoạt động lâu hơn dường như mang lại lợi ích về tuổi thọ. Một nghiên cứu với 16,000 phụ nữ chỉ ra rằng mãn kinh muộn hơn làm tăng khả năng ai đó sống đến tuổi 90. 

Mặc dù có thực tế là nửa dân số thế giới trải qua quá trình lão hóa buồng trứng - bao gồm phụ nữ đồng giới và những người chuyển giới và không nhịn giới tính - đối với khoa học vẫn tồn tại độ chệch giới tính lâu dài, điều này đã là một lĩnh vực ít nghiên cứu. Nhưng điều đó bắt đầu thay đổi.  

Garrison là thành viên của Trung tâm Độ dài Sinh sản và Bình đẳng của Viện Buck, một cơ sở duy nhất thành lập vào năm 2018 với một món quà 6 triệu đô la từ luật sư và nhà từ thiện Nicole Shanahan. Năm 2019, cô giúp khởi động một nỗ lực liên quan, Hiệp hội Toàn cầu cho Độ dài Sinh sản và Bình đẳng, để tài trợ cho các nhà nghiên cứu bên ngoài. 22 nhà nghiên cứu đầu tiên nhận được các học bổng khởi đầu với tổng số là 7,4 triệu đô la. Mục tiêu của họ là hiểu tại sao buồng trứng dường như liên quan phức tạp đến sức khỏe và tuổi thọ. Giải mã những bí mật này có thể kéo dài tuổi sinh sản của một người - và có thể là tuổi thọ - bằng cách trì hoãn mãn kinh. 

Năm 2018, lĩnh vực độ dài sinh sản còn quá mới mẻ, Garrison gặp khó khăn khi tìm giáo viên để phỏng vấn, chưa kể đến việc tuyển dụng nhân sự cho trung tâm. Rất ít người đang nghiên cứu chủ đề này, một phần vì loài động vật duy nhất khác trải qua nó là cá voi - mà không thể được nghiên cứu trong phòng thí nghiệm. Cũng khó khăn để nghiên cứu quá trình lão hóa buồng trứng trong những loài sống lâu như vậy - chẳng hạn, cá voi săn có thể sống đến 90 năm trong tự nhiên. Thay vào đó, nghiên cứu viên thường đã cố gắng giải mã mãn kinh và mối liên kết với quá trình lão hóa theo cách gián tiếp: bằng cách quan sát ảnh hưởng của hóa trị lên sinh sản, bằng cách nghiên cứu liệu pháp mãn kinh phổ biến mô phỏng hormone nữ, hoặc bằng cách thử nghiệm trên chuột, làm thế nào chúng chỉ là người đại diện không hoàn hảo cho con người. 

Năm nay, những nỗ lực của Viện Buck bắt đầu đạt được kết quả. Những nhà nghiên cứu có thể chưa tìm ra cách làm chậm lão hóa sinh sản, nhưng họ đã kích thích sự quan tâm đối với một cơ quan đã bị bỏ qua lâu dài và mở ra một hướng đi mới có thể có ảnh hưởng đến cách mọi người già đi - không chỉ là những người có buồng trứng. “Nếu chúng ta có thể hiểu được điều gì đang xảy ra trong buồng trứng,” Garrison nói, “điều đó có lẽ sẽ nói cho chúng ta biết điều gì đang xảy ra với sự lão hóa trong phần còn lại của cơ thể, và cũng có thể cho chúng ta cơ hội can thiệp.”

Để tìm hiểu tốc độ lão hóa buồng trứng, bạn cần nhìn vào nhiều tế bào. Tại Đại học Columbia ở New York, nhà nghiên cứu Yousin Suh và đồng nghiệp của cô đã thu thập và phân tích các tế bào lấy từ buồng trứng của phụ nữ ở độ tuổi hai mươi và những người ở độ tuổi bốn mươi cuối và đầu năm năm muốn chưa trải qua mãn kinh. Những gì họ phát hiện làm họ kinh ngạc. Các tế bào từ buồng trứng của phụ nữ ở độ tuổi trung niên thường giống như các tế bào trong các mô khác từ người ở độ tuổi bảy mươi trở lên. 

Trong từng loại tế bào, đội ngũ của Suh đã tìm thấy những dấu hiệu rõ ràng của lão hóa. Họ thấy DNA bị tổn thương và các mitochondria không hoạt động - những nguồn năng lượng mạnh mẽ bên trong tế bào. Giao tiếp giữa các tế bào bị hỏng. Chúng dừng chia tách. Một bộ điều chỉnh chính của sự tăng trưởng và trao đổi chất tế bào, được gọi là mTOR, cũng hoạt động quá mức. Sự quá mức của mTOR liên quan đến ung thư và lão hóa, và các loại thuốc kìm chế nó được sử dụng để làm chậm sự phát triển của tế bào ung thư. Đối với Suh, đó là bằng chứng “rõ ràng như pha lê” cho thấy buồng trứng đang lão hóa nhanh hơn phần còn lại của cơ thể ở cấp độ phân tử và tế bào. Suh và đội ngũ của cô đã đăng thông tin nghiên cứu của họ trực tuyến năm ngoái, và bài báo này hiện đang được đánh giá bởi các đồng nghiệp.

Khám phá về mTOR đặc biệt hấp dẫn. Việc chặn protein này đã được chứng minh là có thể gia tăng tuổi thọ ở ruồi, giun, và chuột. Bây giờ Suh tự hỏi liệu những lợi ích tương tự có thể kéo dài đến buồng trứng của con người.

Tại Đại học Northwestern ở Illinois, Kara Goldman, giáo sư nghiên cứu y học và phụ nữ, cũng đã đang khám phá mối liên kết giữa mTOR và lão hóa buồng trứng. Cô quan tâm đến việc liệu chất ức chế mTOR có thể bảo vệ buồng trứng khỏi mất sinh sản do hóa trị không.

Trong một nghiên cứu năm 2017, cô cho thuốc cho những chú chuột cái khỏe mạnh khác được điều trị bằng hóa trị. Hy vọng là chuột có mTOR sẽ được bảo vệ tốt hơn khỏi tổn thương buồng trứng so với những chú chuột chỉ nhận hóa trị. Và nó đã thành công. Cả hai nhóm đều mất nang vì hóa trị, nhưng những chú chuột nhận chất ức chế mTOR có nhiều nang hơn. Những chú chuột này sau đó có hơn gấp đôi số con. Nói cách khác, có vẻ như thuốc giữ gìn buồng trứng, theo Goldman, người làm giám đốc hội đồng tư vấn lâm sàng cho liên minh của Buck. 

Sau đó, Goldman đưa nghiên cứu một bước xa hơn. Cô muốn xem liệu những loại thuốc này có thể tăng sinh sản ở chuột khỏe mạnh không. Cô cho chuột cái liều uống hàng ngày của chất ức chế mTOR trong bốn tuần, bắt đầu từ tuổi trưởng thành. Khi những chú chuột này giao phối, chúng sản xuất gấp đôi số con so với nhóm kiểm soát không nhận thuốc, cho thấy chúng tốt hơn trong việc sinh sản so với chuột chưa được điều trị.

Goldman và đội ngũ của cô cũng muốn đảm bảo rằng những loại thuốc này không gây ra tác dụng phụ tiêu cực - một loại thuốc sử dụng cho những người khỏe mạnh khác để kéo dài tuổi thọ của buồng trứng sẽ cần phải rất an toàn, cô nói. Đội ngũ của cô theo dõi sức khỏe và khả năng sinh sản của những chú chuột được điều trị, cũng như con cháu thế hệ đầu và thứ hai của họ, và cho đến nay không phát hiện ra tác dụng phụ nào. Các nhà nghiên cứu đã trình bày những kết quả dự kiến vào năm 2021 và vẫn đang phân tích dữ liệu của họ. 

Nhưng liệu điều này có đúng với con người không? Để tìm hiểu điều đó, Suh và đồng nghiệp Zev Williams đã khởi động một thử nghiệm để kiểm tra liệu loại thuốc rapamycin, một chất ức chế mTOR, có thể làm chậm quá trình lão hóa ở buồng trứng hay không. Họ dự định sẽ tuyển chọn 50 phụ nữ từ giữa tuổi ba mươi đến đầu bốn mươi không có kế hoạch có thêm con. Trong một năm, một nửa sẽ uống viên rapamycin hằng ngày và nửa còn lại sẽ uống một viên giả mạo. Sau đó, nhà nghiên cứu sẽ kiểm tra số lượng trứng khỏe mạnh còn lại ở người tham gia. 

Hy vọng của họ là nhóm nhận rapamycin sẽ có nhiều nang hơn. Điều đó có nghĩa là buồng trứng của họ lão hóa chậm hơn so với bình thường. “Chúng tôi đang cố gắng làm chậm tốc độ mà trứng bị mất,” nói Williams, giám đốc Trung tâm Sinh sản Đại học Columbia.

Việc buồng trứng lão hóa nhanh hơn so với các mô khác trong cơ thể cũng làm cho chúng trở thành một cách quý giá để thử nghiệm các loại thuốc chống lão hóa. Những nghiên cứu như thế này có thể mang lại những hiểu biết trong khoảng thời gian ngắn hơn so với những nghiên cứu trên các mô khác trong cơ thể - điều này có thể ảnh hưởng đến quá trình lão hóa ở cả phụ nữ và nam giới. 

Cuối cùng, Goldman nhìn thấy một tương lai trong đó phụ nữ sẽ sử dụng những loại thuốc này ở tuổi càng trẻ. “Ý tưởng lớn là không chỉ bảo vệ khả năng sinh sản mà còn kéo dài thời gian sức khỏe của buồng trứng,” cô nói. 

Không ai biết chắc chắn liệu có thể giữ cho buồng trứng hoạt động lâu hơn, hay liệu điều đó sẽ dẫn đến một cuộc sống lâu dài và khỏe mạnh hơn. Chuột, ít nhất, dường như được hưởng lợi khi buồng trứng của chúng duy trì sức khỏe lâu hơn. Khi các nhà nghiên cứu tại Đại học Utah ghép buồng trứng của chuột trẻ vào chuột già, người nhận sống khoảng 40% lâu hơn so với đồng đội và cũng có trái tim trông khỏe mạnh hơn. Nhưng có một vấn đề khi dựa vào chuột như là người đại diện cho con người: Giống như hầu hết các loài động vật khác, chuột không trải qua mãn kinh.

Bérénice Benayoun, giáo sư trợ giảng về lão hóa tại Đại học Nam California, đang cố gắng kỹ thuật gen hóa mãn kinh cho chuột để các nhà khoa học có thể nghiên cứu các cơ chế sinh học đằng sau nó và tìm cách giảm nhẹ nó. “Mãn kinh về cơ bản là sự kiện quan trọng nhất trong cuộc đời của phụ nữ về sức khỏe,” nói Benayoun, người được tài trợ bởi Học viện Buck.

Các nhà nghiên cứu ở những nơi khác nhau đã thử nghiệm tạo ra một trạng thái giống mãn kinh ở chuột từ hai đến ba tháng tuổi bằng cách loại bỏ buồng trứng hoặc tiêm chúng với một chất hóa học để ngăn buồng trứng hoạt động. Nhưng Benayoun nói rằng đó giống như cố gắng làm cho người trưởng thành sớm mãn kinh đột ngột. Những con vật không thể thể hiện sự mất dần chức năng buồng trứng theo thời gian như con người.

Benayoun và đội ngũ nghiên cứu của cô đã tắt một gene ở chuột mà, ở con người, dẫn đến mãn kinh sớm. Ở chuột, điều này dẫn đến mất mát hormone một cách dần dần hơn. Nghiên cứu chưa được công bố, nhưng Benayoun nghĩ rằng nó có thể mang lại sự giống nhau hơn với những gì xảy ra ở con người: “Chúng tôi có thể có các trạng thái hormone rất giống với những gì được mô tả ở phụ nữ,” cô nói. 

Ngay cả khi các nhà nghiên cứu tìm ra cách làm trễ mãn kinh giả mạo ở chuột, điều đó không có nghĩa là việc làm như vậy với con người sẽ an toàn. “Đó là câu hỏi lớn,” nói Stephanie Faubion, giám đốc y tế của Hội Mãn kinh Bắc Mỹ và giám đốc Trung tâm Sức khỏe Phụ nữ Mayo Clinic. “Liệu có bất kỳ hại nào liên quan đến điều đó không? Chúng ta không biết.” 

Một phương pháp điều trị phổ biến cho mãn kinh có thể mang lại một số gợi ý. Trợ giúp thay thế hormone, hay HRT, cung cấp cơ thể với estrogen và progesterone mà cơ thể ngừng sản xuất trong thời kỳ mãn kinh. Mặc dù được xem xét là an toàn đối với phần lớn phụ nữ, nó có thể tăng nguy cơ huyết khối và đột quỵ một chút, cũng như một số loại ung thư vú và buồng trứng. 

Nhưng buồng trứng sản xuất nhiều hóa chất và phân tử truyền tín hiệu hơn so với hai hormone này. Đối với Garrison, vấn đề của HRT là nó không hoàn toàn sao chép công việc của buồng trứng. Trong khi cô gọi HRT là “biện pháp chăm sóc tốt nhất mà chúng ta có,” cô coi đó là “không hoàn hảo” vì nó không bắt chước mọi hóa chất mà buồng trứng tạo ra. “Chúng ta thậm chí không biết chúng là gì, chưa kể cách thay thế chúng,” cô nói. 

Có lẽ điều lớn nhất bí ẩn về mãn kinh là tại sao người ta lại trải qua nó. Đề xuất từ thập kỷ 1960, giả thuyết “bà ngoại” cho rằng có lợi ích tiến hóa. Nói rằng mãn kinh cho phép phụ nữ lớn tuổi chăm sóc cháu nội của họ, từ đó tăng cơ hội sống sót cho dòng họ và đảm bảo sự tiếp tục của dòng họ. Bằng cách nghiên cứu cá voi săn mồi—cũng trải qua mãn kinh—các nhà nghiên cứu đã phát hiện ra rằng sự hiện diện của bà ngoại còn sống tăng cơ hội sống sót cho một chú cá con. 

Nếu giả thuyết này đúng, cơ chế tiến hóa này vẫn có thể hữu ích cho gia đình người, nhưng ít hữu ích hơn cho cá nhân. Con người sống lâu hơn và bắt đầu gia đình muộn hơn bao giờ hết. Những người được sinh ra ngày nay có thể sống nhiều năm sau mãn kinh như họ đã sống trước nó. Tại sao những năm sau mãn kinh đó không bắt đầu muộn hơn và khỏe mạnh hơn? “Thực tế là, độ tuổi mãn kinh không phù hợp với cuộc sống hiện đại,” Goldman nói. 

Mặc dù mãn kinh có lẽ là không thể tránh khỏi, nhưng Garrison nghĩ rằng có thể ít nhất làm trì hoãn để giúp mọi người duy trì sức khỏe tốt hơn khi già. Với sáng kiến tại Viện Buck, cô đang cố gắng điền vào những khoảng trống lớn do chủ nghĩa nam giới trong khoa học và sự thiếu dự trữ liên tục trong nghiên cứu sức khỏe phụ nữ. Lịch sử cho thấy, các nhà điều tra đã quá mức phụ thuộc vào động vật thí nghiệm nam và thường loại trừ phụ nữ khỏi các nghiên cứu y học và độc tố học, tổng hợp dữ liệu từ nam giới để áp dụng cho phụ nữ. 

Hiện nay, các thử nghiệm lâm sàng có sự cân bằng giới tính hơn, và vào năm 2014, Viện Y tế Quốc gia Hoa Kỳ đã công bố một sáng kiến để cân bằng giới tính trong các nghiên cứu tế bào và động vật. Tuy nhiên, vẫn còn phải bắt kịp. “Chúng ta không có nhiều kiến thức cơ bản vì lĩnh vực này đã bị cộng đồng nghiên cứu y sinh bác bỏ trong một thời gian dài,” Garrison nói. Bây giờ, lĩnh vực về sự già của hệ thống sinh sản nữ cuối cùng cũng đang được chú ý đúng như nó xứng đáng. “Những vấn đề này có thể giải quyết được,” cô thêm. “Chúng ta chỉ cần làm việc.”