Biến hình

Thuốc morphia là một loại thuốc giảm đau thuộc họ thuốc phiện được tìm thấy tự nhiên trong một số thực vật và động vật, bao gồm cả con người. Thuốc morphia tác động trực tiếp lên hệ thần kinh trung ương (CNS) để giảm cảm giác đau. Nó có thể được dùng để điều trị cho cả đau cấp tính và đau mãn tính. Thuốc morphia thường được sử dụng để giảm đau do nhồi máu cơ tim và trong khi chuyển dạ. Nó có thể được đưa vào cơ thể qua đường miệng, bằng cách tiêm vào cơ bắp, tiêm dưới da, tiêm tĩnh mạch, tiêm vào khoảng trống xung quanh tủy sống hoặc trực tràng. Hiệu quả tối đa đạt được sau khoảng 20 phút khi tiêm tĩnh mạch và sau 60 phút khi được đưa qua miệng, trong khi thời gian có hiệu lực là 3-7 giờ. Công thức tác dụng dài hơn cũng tồn tại.

Các tác dụng phụ nghiêm trọng bao gồm giảm nỗ lực hô hấp và huyết áp thấp. Thuốc morphia gây nghiện và dễ bị lạm dụng. Nếu giảm liều sau khi sử dụng lâu dài, các triệu chứng cai nghiện opioid có thể xảy ra. Các tác dụng phụ thường gặp bao gồm buồn ngủ, nôn và táo bón. Thận trọng khi sử dụng trong khi mang thai hoặc cho con bú, vì thuốc morphia có thể ảnh hưởng đến em bé.

Thuốc morphia lần đầu tiên được Friedrich Sertürner phân lập trong khoảng thời gian từ năm 1803 đến 1805. Điều này thường được cho là sự cô lập đầu tiên của một hoạt chất từ thực vật. Tập đoàn Merck bắt đầu tiếp thị nó vào năm 1827. Thuốc morphia được sử dụng rộng rãi hơn sau khi phát minh ra ống tiêm dưới da vào năm 1853 – 1855. Sertürner ban đầu đặt tên chất morphium theo tên của vị thần trong giấc mơ Hy Lạp, Morpheus, vì chất này có xu hướng gây ngủ.

Nguồn chính của thuốc morphia là phân lập từ cây thuốc phiện. Trong năm 2013, khoảng 523 tấn thuốc morphia đã được sản xuất. Khoảng 45 tấn đã được sử dụng trực tiếp để giảm đau, tăng gấp bốn lần trong hai mươi năm qua. Hầu hết việc sử dụng thuốc morphia cho mục đích này là trong thế giới phát triển. Khoảng 70 phần trăm thuốc morphia được sử dụng để tạo ra các loại thuốc phiện khác như hydromorphone, oxymorphone và heroin. Đó là một loại thuốc cấm Hạng II ở Hoa Kỳ, Loại A ở Vương quốc Anh và Bảng I ở Canada. Nó nằm trong Danh sách các loại thuốc thiết yếu của Tổ chức Y tế Thế giới. Thuốc morphia được bán dưới nhiều tên thương mại. Trong năm 2017, đây là loại thuốc được kê toa phổ biến thứ 155 ở Hoa Kỳ, với hơn bốn triệu đơn thuốc.

Sử dụng trong lĩnh vực y tế

Giảm đau

Morphine được sử dụng chủ yếu để điều trị cả đau cấp tính và đau mãn tính. Thời gian giảm đau của nó là khoảng ba đến bảy giờ. Tác dụng phụ của nó là buồn nôn và táo bón hiếm khi đủ nghiêm trọng để phải ngừng điều trị.

Nó được sử dụng để giảm đau do nhồi máu cơ tim và đau chuyển dạ. Tuy nhiên, có những lo ngại rằng morphine có thể làm tăng tỷ lệ tử vong trong trường hợp nhồi máu cơ tim không ST chênh lên. Morphine cũng được sử dụng theo truyền thống trong điều trị phù phổi cấp. Tuy nhiên, một đánh giá năm 2006 đã tìm thấy rất ít bằng chứng để hỗ trợ việc điều trị này. Một đánh giá của Cochrane năm 2016 đã kết luận rằng morphine có hiệu quả trong việc giảm đau do ung thư.

Hít thở khó khăn

Morphine có lợi trong việc giảm triệu chứng hít thở khó khăn do cả nguyên nhân gây ung thư và không ung thư. Trong tình trạng hít thở khó khăn khi nghỉ ngơi hoặc gắng sức tối thiểu từ các tình trạng như ung thư tiến triển hoặc các bệnh về tim mạch giai đoạn cuối, morphine giải phóng liều thấp thường xuyên, giảm đáng kể một cách an toàn, với lợi ích của nó được duy trì theo thời gian.

Rối loạn sử dụng opioid

Morphine cũng được dùng như là một công thức giải phóng chậm cho liệu pháp thay thế thuốc phiện (OST) ở Áo, Đức, Bulgaria, Slovenia và Canada cho những người nghiện không thể dung nạp được methadone hoặc buprenorphin.

Dược động học

Morphine hấp thu tốt ở đường tiêu hóa, tác dụng nhanh sau khi uống 30-60 phút. Bị chuyển hóa ở gan. 1% liều dùng qua được hàng rào thần kinh trung ương. Thải trừ 30% qua thận, một phần nhỏ thải qua dịch vị, dịch mật theo phân ra ngoài, một phần qua mồ hôi, sữa, nước bọt. Thải nhanh trong 6 giờ đầu. Có thể có chu kỳ gan - ruột gây tích lũy thuốc.

Receptor của morphine và các thuốc tương tự

Trong não, receptor chủ yếu nằm ở hệ viền (não cảm xúc). Receptor cũng tập trung ở vùng dưới đồi và đồi thị, nhân đuôi. Chất xám quanh não có ái lực cao với các thuốc tương tự, nếu tiêm thẳng morphine vào vùng đó sẽ gây giảm đau rõ rệt.

Ở trục thần kinh vùng dẫn truyền và tập hợp cảm giác đau có nhiều receptor. Receptor còn tập trung ở mô thần kinh chi phối ruột (đám rối Auerbach), nhất là hồi tràng, điều này cắt nghĩa tác dụng kinh điển của các thuốc tương tự trên hệ tiêu hóa.

Receptor của các thuốc tương tự có nhiều loại (muy-μ, delta-δ, kappa-κ, sigma-σ), nhưng receptor μ quyết định tác dụng trung ương của các thuốc tương tự, và receptor δ quyết định tác dụng ngoại vi của morphine. Receptor của morphine cũng chính là receptor của các dẫn xuất morphine và các thuốc tương tự tổng hợp khác.

Receptor bao gồm:

• Một mặt phẳng kỵ nước gắn với nhân thơm của morphine bằng liên kết Van der – Waals, phối hợp với một vị trí gắn chức phenol.
• Một vị trí anion liên kết ion với chức amin ở cấu trúc piperidin của morphine.
• Một khoang dành cho nhân phenanthren của phân tử morphine.

Tác dụng

Morphine tác dụng chọn lọc và trực tiếp đến tế bào thần kinh trung ương, đặc biệt là vỏ não với nhiều khu vực trung gian bị ức chế: khu vực đau, khu vực hô hấp, khu vực gây ho... Tuy nhiên, cũng có những khu vực bị kích thích, dẫn đến tình trạng nôn, co thắt ruột, chậm nhịp tim...

Tác dụng giảm đau

• Morphine ức chế vỏ não và các trung khu ở vùng não, ức chế cảm giác đau một cách đặc hiệu và chọn lọc thông qua hoạt động (được gọi là đồng vận) các thụ thể chất gây nghiện đặc biệt là thụ thể μ có ở tủy sống và các trung tâm thần kinh khác trên tủy sống. Do đó, morphine và các opiat khác được gọi là thuốc giảm đau trung ương.
• Nếu các thuốc gây ngủ (như barbituric) làm tất cả các trung khu của vỏ não đều bị ức chế khiến cho khi bệnh nhân ngủ thì đau giảm, thì với morphine những trung khu ở vỏ não vẫn hoạt động, nhưng cảm giác đau mất chứng tỏ tác dụng giảm đau của morphine là chọn lọc.

Liều morphine có tác dụng giảm đau tốt nhất là 10 mg/70 kg, nếu tăng liều thì tác dụng giảm đau cũng không tăng. Tác dụng giảm đau được tăng cường bởi thuốc an thần.

Ngoài tác dụng giảm đau, tác dụng đồng vận của thụ thể μ giải thích các đặc điểm dược lý khác là nguồn gốc của các tác dụng không mong muốn sau đây:

Tác dụng gây ngủ

Tác dụng an thần gây ngủ của morphin chỉ rõ khi dùng liều thấp hơn liều giảm đau và chỉ rõ ở người cao tuổi. Thuốc ít gây buồn ngủ ở người trẻ tuổi. Ngược lại có nhiều trường hợp lại thấy bồn chồn, bứt rứt, thậm chí nếu dùng liều cao cho trẻ em có thể gây co giật

Tác dụng kích thích khoái cảm

Với liều điều trị, morphine tạo ra một cảm giác phấn khích, khoái cảm, lạc quan, yêu đời, tăng cảm giác thích thú với màu sắc và âm thanh, làm giảm cảm giác đói và lo âu.

Tác dụng lên hệ hô hấp

• Liều thấp kích thích hệ hô hấp.
• Liều cao hơn sẽ ức chế hệ hô hấp, làm chậm và sâu hơn hô hấp. Ở liều cao, morphine có thể gây ra các biểu hiện thở theo kiểu Cheyne-Stokes hoặc thậm chí gây ngừng thở hoàn toàn. Tình trạng ức chế hô hấp dẫn đến tăng CO₂ trong máu, gây nguy cơ nhiễm toan hô hấp và giảm bão hòa O₂ máu não, làm giãn mạch não và tăng áp lực trong não.
• Ở trẻ sơ sinh và nhũ nhi, hệ hô hấp rất nhạy cảm với morphine, và morphine có thể đi qua hàng rào rau thai và máu não, ảnh hưởng xấu đến hệ nội tiết với các trục dưới đồi - tuyến yên, gây tổn hại đến sự phát triển, trưởng thành và thích nghi của trẻ. Do đó, phụ nữ mang thai và trẻ em tuyệt đối không nên sử dụng morphine và các dẫn xuất opiat khác.
• Morphine cũng ức chế hệ ho phế quản, mặc dù không mạnh bằng một số dẫn xuất khác như codein, codethylin, pholcodin, dextromethorphan... Tác dụng ức chế ho phế quản của morphine có thể được tăng cường bởi các thuốc phong tỏa β như propranolol.

Các tác dụng khác

• Stimulates the central vomiting zone causing nausea.
• Stimulates the Vagus center and III nerve causing bradycardia and pupil constriction.
• Stimulates the central zone causing hypothermia.
• Increases secretion of ADH, ACTH, FSH, TSH, LH, LT.
• Mildly inhibits the heart, reducing heart rate.

Application of treatment

Indications

• Relieves pain in severe acute pain such as trauma, cancer pain, post-operative pain.
• Shock prevention (due to trauma, postpartum, or medication injection...)
• Cardiac asthma, mild and moderate pulmonary edema.
• Pre-anesthetic before surgery.
• Eases breathing in heart failure.
• Reduces cough, treats laryngeal spasm caused by morphine.
• Neurological disorders: delirium, stupor...
• Antidiarrheal (often used in opioid derivatives particularly good Cao Opi - Opizoic_No longer used).

Contraindications

• Không dùng cho trẻ em dưới 5 tuổi và phụ nữ có thai.
• Không sử dụng nếu chức năng hô hấp suy giảm.
• Không phù hợp sau chấn thương đầu hoặc phẫu thuật não.
• Không dùng cho bệnh hen phế quản.
• Không áp dụng trong trường hợp phù phổi cấp thể nặng có thở Cheyne-Stokes.
• Không thích hợp với bệnh gan thận mạn tính.
• Không sử dụng khi ngộ độc rượu, thuốc ngủ, CO2 hoặc các loại thuốc ức chế hô hấp khác.

Nhiễm độc Morfin

Cấp độ cấp tính

Biểu hiện qua các giai đoạn khác nhau:

• Giai đoạn thứ nhất: kích thích ngắn gây nhức đầu, chóng mặt, cảm thấy nóng, miệng khô, nhịp tim nhanh, buồn nôn.
• Giai đoạn thứ hai: bệnh nhân sẽ ngủ sâu, co cứng cơ đồng tử, không phản ứng với ánh sáng, thở theo mô hình Cheyne-Stokes.
• Giai đoạn cuối cùng: triệu chứng bao gồm ngạt thở, mồ hôi lạnh, giãn rộng đồng tử, suy tim mạch, và cuối cùng là tử vong.

Điều trị: Để điều trị ngộ độc do tiêu hóa, rửa dạ dày có thể được thực hiện với Natri sunfat. Để giảm các triệu chứng ngộ độc, có thể sử dụng atropin sulphat 1/2mg/lần.

Bệnh lý kéo dài

Sử dụng morphine và các loại thuốc opioid khác trong thời gian dài có thể dẫn đến nghiện:

• Triệu chứng: táo bón, co thắt ruột, thiếu máu, chán ăn, giảm cân, mất ngủ, lão hóa sớm, buồn ngủ ban ngày, ngáp liên tục, suy yếu miễn dịch dễ bị nhiễm trùng và lây nhiễm.
• Trong quá trình cai nghiện hoặc khi bị cơn nghiện: lo lắng, kích thích, rối loạn tuần hoàn máu, đau ngực.
• Cơ chế gây nghiện: Trong cơ thể bình thường, có một lượng nhỏ morphine nội sinh (endorphine) như các enkephalin. Khi kết hợp với receptor morphinic, chất này ức chế giải phóng một số chất trung gian hóa học làm giảm tổng hợp AMP vòng trong tế bào. Sau khi enkephalin kết hợp với receptor, nó sẽ bị phân hủy nhanh chóng và không gây ra hiện tượng quen thuốc.

Khi sử dụng thường xuyên các dẫn xuất morphine bên ngoài, chúng cạnh tranh với enkephalin để kết hợp với receptor morphinic như là một chất chủ vận, không bị phá hủy nhanh như enkephalin. Tác dụng thường xuyên và đều đặn của morphine lên receptor khiến receptor giảm dần phản ứng, và do đó, cần tăng liều thuốc để đạt được hiệu quả ban đầu, gây ra hiện tượng nghiện. Kết quả là men adenyl cyclase bị ức chế mạnh, dẫn đến giảm tổng hợp AMP vòng trong tế bào. Khi đó, cơ thể sẽ phản ứng bằng cách tăng sản xuất men adenyl cyclase, cân bằng với lượng morphine được sử dụng và gây ra trạng thái nghiện.

Khi ngừng sử dụng morphine đột ngột, chất này sẽ biến khỏi cơ thể, nhưng các receptor vẫn giữ thói quen phản ứng với nồng độ cao của thuốc. Trong trường hợp này, các enkephalin nội sinh không đủ để thay thế và do đó không thể ức chế bài tiết các chất trung gian hóa học như trước, dẫn đến tình trạng kích thích bất thường thường gặp khi ngừng sử dụng thuốc.

Các dẫn xuất của morphine

Các dẫn xuất của morphine liên quan mật thiết đến cấu trúc:

• Nhóm phenol ở vị trí 3: nếu nhóm này bị alkyl hóa như codein (methylmorphine), dionin (ethylmorphine), tác dụng giảm đau gây nghiện sẽ giảm đi. Nếu phenol này bị esther hóa như acethylmorphine thì tác dụng sẽ tăng lên.
• Nhóm rượu ở vị trí số 6: nếu bị khử H để thành nhóm ceton như hydro-morphine, hoặc bị esther hóa thì tác dụng giảm đau và độc tính tăng lên, nhưng thời gian tác dụng giảm đi.
• Nếu cả hai nhóm này đều bị acetyl hóa thì tác dụng giảm đau gây nghiện sẽ tăng mạnh, ví dụ như heroin (diacetylmorphine) là chất ma túy mạnh không thể cai nghiện được.

Opioid tổng hợp

Là những hợp chất tổng hợp có tác dụng tương tự như morphine, được gọi là opiat. Những hợp chất này cùng với morphine có hiện tượng sự chuyển đổi sử dụng, có nghĩa là người sử dụng nghiện cũng có thể thay thế bằng các loại thuốc khác.

• Nhân hương thơm.
• Nhân piperidin.
• Nhân hương thơm kết hợp với nhóm amin bậc 3 qua một chuỗi ba cacbon.

Như vậy, cấu trúc của morphine quyết định tác dụng dược lý của opiat được trình bày một cách đơn giản như sau (Hình):

Dựa trên cấu trúc này, đã có nhiều loại opiat được tổng hợp có tác dụng tốt hơn morphine và giảm thiểu tác dụng phụ. Dựa trên sự kết hợp với các thụ thể morphin, chúng được chia thành ba nhóm như sau:

Loại thuốc hoàn toàn tương tự (như morphin)

Thuốc hoàn toàn tương tự như morphin, có nghĩa là khi tăng liều có thể đạt được hiệu quả tối đa:

Pethidin (Dolargan, Dolosal)

Giảm đau ít hơn morphine từ 6 đến 10 lần, ít độc hơn 3 lần, ít gây nôn, ít gây táo bón, không gây giảm ho, có tác dụng chống co thắt ruột và cơ trơn như atropin và papaverin. Áp dụng điều trị như morphine, thường được sử dụng trong điều trị tiền mê và đau sau phẫu thuật.

Fentanyl

Mạnh hơn morphine 100 lần, tác dụng giảm đau đạt đỉnh sau khi tiêm tĩnh mạch 0,1-0,5 mg trong 2-3 phút, hiệu quả kéo dài 30 phút. Trước khi sử dụng, sử dụng atropin để ngăn ngừa tác dụng kích thích phó giao cảm. Nếu fentanyl gây ức chế hô hấp, sử dụng naloxon để đối kháng.

Sufentanyl

Mạnh hơn morphine 500 lần.

Phenoperidin

Hiệu quả của bộ ba phenoperidin, fentanyl và sufentanyl rất mạnh mẽ, nhanh chóng và mất đi cũng rất nhanh. Điều này là do các loại thuốc này vượt qua rào cản máu não rất tốt và tan trong mỡ mạnh mẽ.

Methadon

Thuốc an thần, giảm ho và giảm đau mạnh, ít gây táo bón. Thường được sử dụng để 'chữa trị nghiện' heroin vì sử dụng methadon ít gây ràng buộc hơn và ít làm suy yếu hơn heroin.

Dextromoramid

Là dẫn xuất của methadon, có tác dụng giảm đau mạnh hơn morphine nhưng hiệu quả nhanh hết hơn morphine. Có thể uống hoặc tiêm bắp từ 5 đến 20 mg mỗi ngày. Có thể gây hạ huyết áp và dễ gây nghiện.

Levorphanol

Là đồng phân tả tuyền, có tác dụng giảm đau mạnh. Loại hữu tuyền là dextrophan, không gây buồn ngủ, không giảm đau, không gây nghiện nhưng có tác dụng giảm ho mạnh. Dẫn xuất methyl của dextrophan là dextromethorphan được sử dụng để giảm ho.

Dextropropoxyphene và codein

Là hai loại thuốc thuộc nhóm opiat có tác dụng giảm đau ở mức độ trung gian giữa morphine và nhóm giảm đau không steroid, nhưng không gây nghiện nên được sử dụng phổ biến trong điều trị. Thường được kết hợp với paracetamol để tối ưu hiệu quả, chỉ định trong các trường hợp đau vừa phải như: Đau do viêm khớp nhẹ, đau dây thần kinh ngoại vi, đau lưng, đau đầu hoặc đau nửa đầu, đau do gãy xương...

Thuốc chủ vận từng phần

Đây là thế hệ opiat mới, nằm ở giữa nhóm opiat yếu (như codein) và mạnh (như morphine). Thuốc có tác dụng kép: tác dụng kích thích (chủ vận) và tác dụng ức chế (đối vận), do đó hiệu quả của thuốc này có giới hạn (gọi là hiệu ứng trần), nghĩa là nếu tăng liều đến một mức độ nhất định thì tác dụng giảm đau sẽ không tăng thêm. Thuốc nhóm này ít gây nghiện, có thể sử dụng điều trị lâu dài. Bao gồm các loại sau:

Thuốc Pentazoxin (Fortal)

Trong cấu trúc có nhiều điểm tương đồng với morphine, nhưng có một chuỗi thẳng với N-methylpropyl. Tác dụng giảm đau như morphine, nhưng do sự thay đổi trong cấu trúc chuỗi thẳng này, thuốc không gây ra cảm giác thích thú và không gây nghiện, do đó là lựa chọn lý tưởng cho việc giảm đau trong nhóm opioid.

Tác dụng phụ: buồn nôn, nôn mửa. Liều cao có thể ức chế hô hấp trung ương, và nalorphin không thể đảo ngược ngộ độc pentazoxin.

Thuốc Buprenorphin

Thuốc kết hợp với thụ thể morphine nhưng không gây nghiện, tác dụng giảm đau mạnh hơn 50 lần so với morphine, có thời gian tác dụng từ 6-8 giờ. Biệt dược Temgesic có dạng viên đặt dưới lưỡi 0,2 mg hoặc dạng ống tiêm 1ml/0,3 mg. Dùng trong các trường hợp đau từ vừa đến nặng như sau phẫu thuật, đau ung thư, đau thận, và đau thắt ngực do thiếu máu cơ tim.

Nalbuphin (Nubain)

Giảm đau nhưng không gây nghiện, chỉ dùng bằng đường tiêm. Ống tiêm 2ml-20 mg tiêm dưới da, bắp thịt hay tĩnh mạch, liều dùng 1 ống mỗi 3-6 giờ.

Thuốc chống chủ vận

Là những thuốc chống lại tác dụng của morfin và các opiat khác bằng cách cạnh tranh với cùng receptor morfin với sức mạnh lớn hơn nhưng hiệu quả lại thấp hơn opiat. Vì vậy, việc gọi là chống chủ vận không hoàn toàn chính xác, thực ra chúng là những chất chống vận động phần. Chất chống vận (như Naloxon) khi kết hợp với thụ thể sẽ không kích hoạt thụ thể này mà ngăn chặn các loại thuốc chủ vận khác tác động vào, từ đó làm mất một số tác dụng chính của opiat (giảm đau, ức chế hô hấp, co thắt đồng tử...) và làm giảm các triệu chứng khi cai nghiện.

Nalorphin

Chống lại một phần tác dụng của morfin và các opiat khác như: làm giảm ức chế hô hấp, an thần, co thắt đồng tử và gây cảm giác sảng khoái. Sử dụng nalorphin để ngăn ngừa và điều trị nạn độc opiat cấp và mãn tính, tiêm tĩnh mạch 5–10 mg.

Naloxon hydroclorid

Là thuốc đối kháng thực sự với opiat. Tiêm tĩnh mạch, dưới da, hoặc tiêm bắp.

Natrexon

Đối kháng với các loại opiat mạnh hơn rất nhiều so với naloxon, sử dụng qua đường uống. Các loại thuốc khác như: Levalorphan, Cyclazoxxin, Cyprenorphin.

Các loại thuốc khác

Levalorphan, Cyclazoxin, cyprenorphin.