Các Phương Pháp Điều Trị Ung Thư Hứa Hẹn Nhất Trong Thế Kỷ Vừa Được Ra Mắt—Nhưng Không Dành Cho Tất Cả

Năm 1891, một bác sĩ ở New York tên là William B. Coley tiêm một hỗn hợp của nước thịt bò và vi khuẩn Streptococcus vào cánh tay của một người đàn ông Italy 40 tuổi có khối u cổ không thể phẫu thuật. Bệnh nhân bị ốm nặng—phát sốt, rùng mình và nôn mửa. Nhưng sau một tháng, khối u của ông đã co rút một cách đáng kể. Coley tiếp tục thực hiện thủ tục này trên hơn một nghìn bệnh nhân, với mức độ thành công dao động rất lớn, trước khi Cục Quản lý Thực Phẩm và Dược Phẩm Hoa Kỳ ngừng ông.

Các thí nghiệm của Coley là những bước tiến đầu tiên vào lĩnh vực nghiên cứu ung thư được biết đến ngày nay với tên gọi là điều trị miễn dịch. Kể từ những thí nghiệm đầu tiên của ông, thế giới ung thư chủ yếu đã chuyển sang các liệu pháp xạ trị và hóa trị. Nhưng trong hơn một thế kỷ, điều trị miễn dịch—bao gồm một loạt các phương pháp điều trị được thiết kế để tăng cường hoặc điều chỉnh lại hệ miễn dịch của bệnh nhân để tiêu diệt tế bào ung thư—vẫn tồn tại, chủ yếu xung quanh lề của y học. Trong vài năm gần đây, những kết quả lâm sàng hấp dẫn đã làm mới lại lĩnh vực này và đưa các nhà đầu tư và các nhà điều hành dược phẩm vào một chuỗi chi tiêu.

Mặc dù ông không có các công cụ phân tử để hiểu tại sao phương pháp này lại hiệu quả, nhưng việc ông tiêm vi khuẩn khiến hệ miễn dịch của cơ thể hoạt động mạnh mẽ hơn, cho phép nó tiêu diệt tế bào ung thư trên đường đi. Mặc dù FDA không có định nghĩa chính thức cho các phương pháp điều trị miễn dịch hiện đại hơn, trong vài năm gần đây, họ đã chấp thuận ít nhất là tám loại thuốc phù hợp, mở ra một đợt sóng tiền để tài trợ các thử nghiệm lâm sàng mới. (Nhưng bệnh nhân cũng cần phải có số tiền lớn—giá cả có thể thường xuyên lên đến sáu chữ số.)

Mặc dù các loại thuốc đã cải thiện đáng kể khả năng sống sót của một số bệnh nhân, phần lớn khoa học cơ bản vẫn chưa được hiểu rõ. Và ngày càng có nhiều nhà nghiên cứu lo ngại rằng việc đua nhau đưa thuốc vào phòng khám mang lại cho bệnh nhân ung thư nhiều sự thổi phồng hơn là hy vọng.

Khi điều trị miễn dịch có hiệu quả, thực sự là rất hiệu quả. Nhưng không phải cho mọi loại ung thư, và không phải cho mọi bệnh nhân—thậm chí, như đã phát hiện ra, không phải cho đa số họ. 'Sự thật là điều trị miễn dịch rất quý giá đối với những người thực sự có thể hưởng lợi từ nó, nhưng có rất nhiều người khác không hưởng lợi gì cả,' Vinay Prasad, một chuyên gia ung thư của Đại học Y khoa và Khoa học Oregon, nói.

Prasad đã trở thành một nhà phê bình chuyên nghiệp về chăm sóc ung thư, nhờ phong cách Twitter quyết liệt của mình và cuộc chiến được hậu thuẫn bởi Quỹ John Arnold chống lại các thực hành y học ông nói dựa trên niềm tin, không phải dựa trên bằng chứng khoa học. Sử dụng thống kê ung thư quốc gia và hồ sơ phê duyệt của FDA, Prasad gần đây đã ước tính tỷ lệ bệnh nhân chết vì tất cả các loại ung thư ở Mỹ trong năm nay có thể thực sự được hưởng lợi từ điều trị miễn dịch. Kết quả làm thất vọng: chẳng hơn 10%.

Và điều đó có lẽ chỉ là một sự nhẹ nhàng. Prasad chỉ nhìn vào loại thuốc điều trị miễn dịch phổ biến nhất trong một lĩnh vực đang mở rộng nhanh chóng. Gọi là các chất ức chế điểm kiểm soát, chúng hoạt động bằng cách làm gián đoạn cơ chế tự nhiên của hệ miễn dịch để kiềm chế tế bào T, những người gửi thông điệp qua máu và tiêu diệt tế bào bị bệnh khắp cơ thể. Các tế bào miễn dịch được tắt mở rất ít khi, nhờ vào protein gắn vào một số ít receptor trên bề mặt của chúng. Nhưng các nhà khoa học đã thiết kế kháng thể để gắn vào những receptor tương tự đó, loại bỏ protein điều chỉnh và giữ cho các tế bào luôn ở chế độ tấn công.

Các chất ức chế điểm kiểm soát đầu tiên chỉ kích hoạt tế bào T. Nhưng một số loại mới có thể hoạt động chọn lọc hơn, sử dụng cùng nguyên lý để chặn tín hiệu mà khối u sử dụng để tránh tế bào T. Cho đến nay, các chất ức chế điểm kiểm soát đã cho thấy kết quả gần như kỳ diệu đối với một số ung thư hiếm gặp trước đây không thể chữa khỏi như bệnh bạch huyết Hodgkin, ung thư thận và ung thư phổi không tế bào nhỏ. Những loại thuốc chỉ được chấp thuận điều trị những điều kiện đó, để lại khoảng hai phần ba bệnh nhân ung thư giai đoạn cuối không có lựa chọn điều trị miễn dịch được chấp thuận.

Nhưng Prasad nói rằng điều đó không ngăn cản các bác sĩ viết đơn thuốc dù sao.

“Sự thổi phồng đã thúc đẩy việc sử dụng chất ức chế điểm kiểm soát ngoài chỉ định mạnh mẽ,” ông nói—ngay cả đối với bệnh nhân có khối u không có bằng chứng rằng họ sẽ phản ứng với thuốc. Các kháng thể có sẵn nhưng với giá gần 150.000 đô la mỗi năm, đây là một khoản đầu tư mà Prasad nói các bác sĩ không nên khuyến khích một cách nhẹ nhàng. Đặc biệt khi không có cách đáng tin cậy để dự đoán ai sẽ phản ứng và ai sẽ không. “Điều này làm trì hoãn một trong những mục tiêu của việc chăm sóc ung thư,” Prasad nói. “Khi bạn cạn kiệt các phản ứng hữu ích, làm sao bạn giúp bệnh nhân điều hướng ý nghĩa của việc chết?”

Merck và Bristol-Myers Squibb đã chiếm ưu thế trong đợt đầu của điều trị miễn dịch này, bán được gần 9 tỷ đô la từ các chất ức chế điểm kiểm soát kể từ khi chúng được bán vào năm 2015. Roche, AstraZeneca, Novartis, Eli Lilly, Abbvie và Regeneron từ đó đã tham gia vào trò chơi này, tiêu hàng tỷ đô la để mua các công ty khởi nghiệp sinh học và tăng cường dây chuyền sản xuất nội bộ. Hiện có khoảng 800 thử nghiệm lâm sàng liên quan đến chất ức chế điểm kiểm soát đang được tiến hành tại Hoa Kỳ, so với khoảng 200 vào năm 2015. “Điều này không bền vững,” Phó Chủ tịch Genentech về miễn dịch ung thư Ira Mellman nói với khán giả tại cuộc họp hàng năm của Hội Nghị Về Điều Trị Ung Thư Bằng Miễn Dịch năm ngoái. Với quá nhiều thử nghiệm, ông nói rằng ngành công nghiệp đang thử mọi sự kết hợp của chất ức chế điểm kiểm soát chỉ để xem cái gì sẽ phát huy hiệu quả.”

Sau hơn một thập kỷ kéo dài hứa hẹn về chất ức chế điểm kiểm soát, bệnh nhân—và doanh nghiệp—đã sẵn lòng cho điều gì đó mới. Và năm nay, họ đã có: điều trị tế bào CAR T. Phương pháp điều trị miễn dịch này liên quan đến việc trích xuất các tế bào T của bệnh nhân và sửa đổi gen của chúng để chúng có thể tập trung hiệu quả hơn vào những khối u trong cơ thể—huấn luyện một binh lính như một kẻ ám sát có thể lẻn vào sau đường lính địch.

Vào tháng 9, FDA chấp thuận điều trị CAR-T đầu tiên—một liệu pháp cho trẻ em mắc bệnh bạch cầu tiến triển, được phát triển bởi Novartis—đánh dấu lịch sử là liệu pháp gen đầu tiên được phê duyệt để tiếp thị. Một tháng sau, cơ quan này chấp thuận một liệu pháp tế bào sống khác, được phát triển bởi Kite Pharma, cho một dạng lymphoma ở người lớn. Trong các thử nghiệm cho thuốc điều trị lymphoma, 50% bệnh nhân đã thấy khối u của họ hoàn toàn biến mất và không trở lại.

Sự tiến triển của Kite đặc biệt là một chỉ số nổi bật về số tiền mà điều trị CAR-T đã thu hút, và cách nhanh chóng. Công ty đã tiến hành IPO trị giá 128 triệu đô la vào năm 2014—khi chỉ có một thử nghiệm lâm sàng giai đoạn muộn duy nhất mang tên của họ—và đã bán cho Gilead Science vào tháng 8 với giá 11,9 tỷ đô la. Để có một vài thông tin cơ bản, hãy xem xét rằng khi Pfizer mua công ty dược phẩm chế tạo thuốc ung thư Medivation với giá 14 tỷ đô la vào năm ngoái—một trong những thương vụ dược lớn nhất năm 2016—công ty đã có một loại thuốc chiến binh khối u được FDA chấp thuận trên thị trường với doanh số bán hàng hàng năm 2 tỷ đô la, cộng với hai ứng viên ở giai đoạn muộn trong dây chuyền sản xuất.

Trong khi Kite và Novartis là hai công ty duy nhất thực sự tung ra sản phẩm vào năm 2017, hơn 40 công ty dược phẩm và các công ty khởi nghiệp khác hiện đang xây dựng dây chuyền sản xuất. Đối thủ chính Juno Therapeutics đã công khai với một đợt IPO khởi đầu trị giá 265 triệu đô la—đây là IPO sinh học lớn nhất năm 2014—trước khi hình thành một đối tác trị giá 1 tỷ đô la với Celgene vào năm 2015. Trong vài năm qua, ít nhất là nửa tá công ty khác đã thực hiện các thỏa thuận tương tự trị giá hàng trăm triệu đô la.

Những phương pháp điều trị này chỉ chiếm một phần rất nhỏ của thị trường thuốc chống ung thư trị giá 107 tỷ đô la. Chỉ có khoảng 600 người mỗi năm, ví dụ, có thể hưởng lợi từ liệu pháp CAR-T cơ bản của Novartis. Nhưng công ty đã đặt giá cho một khóa điều trị đầy đủ lên đến 475,000 đô la. Vì vậy mặc dù số lượng khách hàng nhỏ, tiềm năng lợi nhuận rất lớn—và công nghệ này đang thu hút rất nhiều sự quan tâm từ các nhà đầu tư. 'Việc tài trợ dự án CAR-T vẫn chỉ là một phần nhỏ của tổng số vốn dự án trong lĩnh vực ung thư, nhưng khi những liệu pháp này có thể chữa lành cho đa số bệnh nhân đã nhận được chúng trong các thử nghiệm lâm sàng, việc đầu tư dường như được chứng minh,' Mandy Jackson, biên tập viên quản lý cho công ty nghiên cứu Informa Pharma Intelligence nói.

CAR-T, với sự kết hợp giữa liệu pháp gen và tế bào, có thể là phương pháp chống ung thư cực đại nhất từng có trong các phòng khám. Nhưng ranh giới tiên tiến nhất của sinh học có thể là nơi nguy hiểm cho bệnh nhân.

Đôi khi, các tế bào T được sửa đổi vượt quá giới hạn, tiết ra lượng lớn phân tử gọi là cytokine gây sốt nặng, huyết áp thấp và khó thở. Ở một số bệnh nhân, tình trạng trở nên tồi tệ hơn. Đôi khi rào cản máu não bí ẩn bị phá vỡ—và các tế bào T và cytokine của chúng xâm nhập vào trong đầu bệnh nhân. Năm ngoái, Juno đã ngừng thử nghiệm lâm sàng hàng đầu của mình sau khi có năm bệnh nhân bị chết vì sưng não nặng. Những bệnh nhân khác đã chết trong các thử nghiệm CAR-T tại Viện Ung thư Quốc gia và Đại học Pennsylvania.

Các nhà khoa học chưa hiểu rõ tại sao một số bệnh nhân CAR-T trải qua cơn bão cytokine và độc tính thần kinh trong khi những người khác được chữa khỏi. “Nó giống như việc lên máy bay của anh em Wright so với đi bộ trên máy bay 747 ngày nay,” Wendell Lim, một nhà hóa học sinh học và giám đốc Trung tâm Sinh học Tổ hợp và Tổng hợp tế bào tại Đại học California, San Francisco nói. Để chuyển từ việc đi bằng vài trăm feet đến chế độ du lịch ở tốc độ Mach 0.85 sẽ có nghĩa là trang bị các tế bào T với các receptor cảm nhận ung thư có độ chính xác cao hơn so với những gì hiện đang có.

Như ông nói về hai phương pháp điều trị tế bào CAR-T được FDA chấp thuận. Cả hai đều điều trị ung thư máu trong đó các tế bào miễn dịch gọi là tế bào B trở nên ác tính và lan rộng khắp cơ thể. Bác sĩ sẽ sửa đổi gen của tế bào T của bệnh nhân để tìm kiếm một receptor của tế bào B được gọi là CD-19. Khi họ tìm thấy nó, chúng sẽ liên kết và bắn vào đó các chất độc hại. Điều là, các tế bào T được sửa đổi không thực sự phân biệt được giữa các tế bào B ác tính và tế bào bình thường. Phương pháp điều trị chỉ loại bỏ chúng hết. Bây giờ, bạn có thể sống mà không cần các tế bào B nếu bạn nhận được tiêm kháng thể để bù lại—vì vậy điều trị hoạt động tốt trong hầu hết các trường hợp.

Nhưng khối u rắn lại phức tạp hơn—chúng được tạo thành từ một hỗn hợp các tế bào với các hồ sơ gen khác nhau. Các nhà khoa học phải xác định xem tế bào ung thư nào quan trọng đối với sự phát triển của bệnh và tế bào nào không. Sau đó, họ phải thiết kế các tế bào T với các kháng nguyên chỉ có thể nhắm vào những tế bào đó và không gì khác. Một chữ ký lý tưởng sẽ bao gồm hai đến ba kháng nguyên mà tế bào T sát thủ của bạn có thể sử dụng để nhắm vào mục tiêu với một viên đạn thay vì một quả bom.

Năm ngoái, Lim đã khởi động một công ty khởi nghiệp có tên là Cell Design Labs để thử làm điều đó, cũng như tạo ra một công tắc bật/tắt phân tử để làm cho liệu pháp được kiểm soát hơn. Chỉ khi các nhà nghiên cứu có thể đạt được loại lệnh chính xác như vậy, theo Lim, liệu pháp CAR-T mới trở nên an toàn và dễ dự đoán như chuyến bay thương mại của hãng hàng không.

Lĩnh vực này đã trưởng thành rất nhiều kể từ khi Coley đầu tiên tiêm bệnh nhân hấp hấp với vi khuẩn nguy hiểm, giữ ngón tay và hy vọng vào điều tốt nhất. Dĩ nhiên, người đàn ông đã sống sót, thậm chí phục hồi hoàn toàn một cách kỳ diệu. Nhưng nhiều người sau ông không có kết quả tốt như vậy. Và cách tiếp cận “hy vọng rằng” đó vẫn còn tồn tại trong điều trị miễn dịch ngày nay.

Nhiều năm sau, hệ thống miễn dịch vẫn là một đồng minh khó lường trong cuộc chiến chống lại ung thư. Việc ngăn ngừa các người hùng từ việc trở thành đồng minh kép sẽ cần phải có nhiều khoa học hơn. Nhưng ít nhất, cách mạng này sẽ được tài trợ rất tốt.