Cytokine

Cytokine là những protein hoặc glycoprotein không phải là kháng thể, được sản xuất và phát hành bởi các tế bào bạch cầu viêm và một số tế bào khác không phải là bạch cầu. Những protein này hoạt động như các chất trung gian điều hòa giữa các tế bào trong cơ thể. Cytokine khác với hormone cổ điển vì chúng được sản xuất bởi nhiều loại tế bào khác nhau, không phải từ các tuyến nội tiết đặc biệt. Cytokine có trọng lượng phân tử thấp, thường từ 8 đến 30 kDa, trung bình khoảng 25 kDa.

Chức năng

Cytokine là một nhóm rất đa dạng các protein và peptit tan trong nước, có chức năng là các yếu tố điều hòa hệ thống miễn dịch ở nồng độ rất thấp (tính bằng nanomole đến picomole). Những phân tử này điều hòa các hoạt động chức năng của từng tế bào cũng như của toàn bộ cơ thể trong điều kiện sinh lý và bệnh lý. Những protein này cũng đóng vai trò như các chất trung gian điều hòa trực tiếp sự tương tác giữa các tế bào và điều chỉnh các quá trình diễn ra bên ngoài tế bào. Nhiều yếu tố phát triển và cytokine hoạt động như các yếu tố bảo vệ tế bào sống bằng cách ngăn ngừa sự chết tế bào theo lập trình.

Cytokine tác động qua các thụ thể đặc hiệu và có thể có các hình thức tác động như sau:

• Cận tiết (paracrine): ảnh hưởng đến các tế bào đích trong không gian lân cận.
• Tự tiết (autocrine): cytokine do một tế bào nào đó tiết ra lại có tác động trực tiếp lên chính nó thông qua các thụ thể trên bề mặt tế bào.
• Nội tiết (endocrine): tác động đến các tế bào hoặc tổ chức ở xa hơn trong cơ thể nhờ cytokine lưu hành trong máu.
• Xúc tiết (juxtacrine): chỉ tác động lên các tế bào tiếp xúc với nó.

Cytokine có thể được coi là một ngôn ngữ chung của các tế bào trong cơ thể, giúp chúng trao đổi thông tin với nhau.

Lịch sử và thuật ngữ

Một số nghiên cứu cho rằng cytokine đầu tiên được phát hiện vào năm 1957 là interferon, được biết đến với hoạt động chống virus. Tuy nhiên, có thể coi chất gây sốt nội sinh, được phát hiện từ năm 1948, cũng là một loại cytokine. Chất này được sản sinh trong quá trình nhiễm trùng và kích thích cơ thể sinh nhiệt gây sốt trên lâm sàng.

Thuật ngữ cytokine được Stanley Cohen sử dụng lần đầu tiên vào năm 1974, bao gồm từ cyto (tế bào) và kine (tiếng Hy Lạp kīnein: làm chuyển động, kích thích, hoạt hóa).

Trong những thập kỷ vừa qua, các nghiên cứu và hiểu biết về vai trò sinh lý cũng như bệnh lý của cytokine đã đạt được những thành tựu đáng kể. Cytokine tham gia vào nhiều quá trình sinh học trong cơ thể như tạo phôi, sinh sản, tạo máu, đáp ứng miễn dịch, viêm. Tuy nhiên các phân tử này cũng đóng vai trò quan trọng trong các bệnh lý như bệnh tự miễn, nhiễm trùng huyết, ung thư, các bệnh lý viêm mạn tính (viêm đại tràng mạn, bệnh Crohn, viêm đa khớp dạng thấp, bệnh vảy nến...), viêm gan siêu vi, nhiễm HIV... Các cytokine cũng có thể là các tác nhân trị liệu (yếu tố tạo khóm tế bào hạt được sử dụng trong huyết học) hay là các đích điều trị (như TNF trong bệnh Crohn, viêm đa khớp dạng thấp...).

Các họ cytokine chính

Chemokine

Chemokine là một nhóm các cytokine có trọng lượng phân tử thấp và chia sẻ đặc tính hóa học động. Chúng được sản xuất sớm trong quá trình nhiễm trùng và có khả năng hóa học động đối với các tế bào có khả năng phản ứng gần kề. Interleukin-8 là một ví dụ điển hình của chemokine và được nghiên cứu rộng rãi. Tất cả các chemokine có cấu trúc amino acid giống nhau và có thụ thể gắn với 7 miền qua màng. Sau khi gắn vào thụ thể, tín hiệu của chemokine được truyền qua protein G.

Chemokine có nguồn gốc từ nhiều loại tế bào khác nhau trong hệ miễn dịch cũng như từ tế bào lympho của hệ miễn dịch thứ nhiễm.

Chemokine là yếu tố kích hoạt động của bạch cầu: chúng kích hoạt các monocyte, bạch cầu trung tính và các tế bào miễn dịch khác lưu thông trong máu đến các vùng nhiễm trùng.

Họ yếu tố giết khối u

Các cytokine thuộc họ yếu tố giết khối u (tumor necrosis factor: TNF) hoạt động dưới dạng protein tam nguyên (trimer). Những protein này được sản xuất từ bề mặt màng tế bào và có những đặc tính khác biệt so với các cytokine thuộc các họ khác.

TNF α là đại diện tiêu biểu cho họ cytokine này. Đây là một yếu tố kích hoạt mạnh mẽ các tế bào nội mô mạch máu và tăng sự thấm máu. Hiệu ứng này làm tăng sản xuất IgG, tăng số lượng bạch cầu và các tế bào di chuyển vào các vùng tổ chức gây viêm cục bộ. TNF α cũng có tác dụng toàn thân như gây sốt, kích hoạt chất chuyển hóa và gây sốc.

Interleukin-1 có tác dụng kích hoạt mạnh mẽ các tế bào nội mô mạch máu, kích hoạt các tế bào lympho, gây tổn thương tổ chức địa phương để tạo điều kiện cho các tế bào miễn dịch di chuyển vào các vùng này. IL-1 cũng có tác dụng gây sốt và kích thích sản xuất IL-6.

Một điều đáng ngạc nhiên là họ TNF, mà có vai trò quan trọng trong phản ứng viêm và tử lập trình của tế bào, cũng như quyết định trong sự phát triển bình thường của các tế bào lympho. Một ví dụ điển hình là vai trò của CD40-ligand đối với tế bào CD4.

Fas-ligand, một thành viên nổi tiếng của họ TNF, là một cytokine trên bề mặt màng tế bào, chủ yếu trên các tế bào T độc tế bào. Thụ thể của cytokine này là Fas. Fas-ligand gây ra hiện tượng tử lập trình ở những tế bào có thụ thể Fas.

Họ các Interferon

Các interferon (IFN) là những protein kháng virus được các tế bào sản xuất khi bị nhiễm một loại virus nào đó. Interferon-α và Interferon-β có ba chức năng chính.

• 1. Chúng kích thích các tế bào chưa bị nhiễm virus phản ứng với virus bằng cách kích hoạt các gen làm giảm tổng hợp RNA thông tin và hạn chế tổng hợp các protein của virus.
• 2. Các cytokine này kích thích hầu hết các tế bào của cơ thể tăng biểu hiện phức hợp chính lớp I (MHC I), từ đó làm cho các tế bào này chống lại tác động của các tế bào NK. Ngoài ra, IFN-α và IFN-β cũng kích thích các tế bào mới nhiễm virus tăng biểu hiện MHC I và dễ bị tiêu diệt bởi các tế bào CD8 độc tế bào.
• 3. Những phân tử này có khả năng kích hoạt các tế bào NK, thông qua sự kích hoạt này các tế bào tự nhiên giết (không phân biệt đối tượng) sẽ hoạt động chọn lọc hơn, nghĩa là chỉ tiêu diệt các tế bào nhiễm virus.

Họ các yếu tố kích thích tạo máu (haemopoietin)

Tên thông dụng: Erythropoietin là một chất hoạt động được sản xuất bởi thận để kích thích tủy xương sản xuất hồng cầu. Erythropoietin được tổng hợp trong phòng thí nghiệm dưới tên gọi epoetin alfa hay epoetin beta. Ngày nay, erythropoietin không chỉ được biết đến như một yếu tố kích thích tạo máu mà còn có vai trò quan trọng như bảo vệ tế bào (cytoprotective), bảo vệ thần kinh (neuroprotective) và đặc biệt là ngăn chặn sự chết lặp trình của tế bào.

Các thụ thể của cytokine

Các thụ thể (receptor) của cytokine thuộc nhiều họ protein thụ thể khác nhau do chúng có cấu trúc khác nhau.

Thụ thể cytokine lớp I

Nhóm thụ thể này cũng được gọi là họ thụ thể của các chất kích thích tạo máu. Đây là một nhóm thụ thể có nhiều thành viên nhất và được chia thành 3 phân nhóm:

• Các thụ thể của erythropoietin, hormone phát triển và IL-3.
• Thụ thể của IL-3, IL-5 và GM-CSF.
• Thụ thể của IL-2, IL-4, IL-7, IL-9 và IL-15.

Thụ thể cytokine lớp II

Bao gồm các thụ thể của Interferon-α, Interferon-β, Interferon-γ và IL-10

Thụ thể của họ TNF

Thụ thể I và II của các TNF; các thụ thể CD40, Fas (Apo 1), CD30, CD27.

Thụ thể của yếu tố phát triển thần kinh.

Thụ thể của Chemokin

Bao gồm các thụ thể được đặt tên CCR1 đến CCR9 và CXCR1 đến CXCR5.

Hầu hết các thụ thể đều gắn trên bề mặt màng thế bào, tuy nhiên cũng có một số thụ thể tự do hòa tan lưu hành trong máu. Các thụ thể này được phóng thích từ bề mặt màng tế bào. Do không gắn vào tế bào nên các thụ thể này khi gắn với các cytokine không phát huy tác dụng sinh học mà ngược lại làm giảm khả năng gắn của các cytokine với tế bào. Ví dụ điển hình là các receptor hòa tan của TNF.

Cytokine và Hormone

Mặc dù theo định nghĩa thì cytokine không phải là hormone kinh điển nhưng trên một số phương diện hoạt động sinh học thì các phân tử này giống với các hormone được sản xuất bởi các tuyến nội tiết. Một số hormone có tác dụng giống như hormone kinh điển chẳng hạn chúng có khả năng tác động hệ thống đến các tế bào và cơ quan ở xa. Các ví dụ điển hình có thể thấy khi nghiên cứu vai trò của các cytokine trong các hiện tượng sinh học như viêm, hội chứng đáp ứng viêm hệ thống, nhiễm trùng huyết, đáp ứng viêm pha cấp, lành vết thương và hệ thống thần kinh-miễn dịch. Tuy nhiên các cytokine cũng được phân biệt với các hormone dựa trên những nguyên tắc chính như sau:

• Nguồn gốc

Các cytokine được tiết bởi rất nhiều loại tế bào khác nhau trong khi đó một loại hormone chỉ được tiết bởi một loại tế bào đặc biệt đã biệt hóa cao độ cũng như có vị trí cố định. Điều này, tuy nhiên, cũng chỉ có ý nghĩa tương đối giống như mọi nguyên lý y khoa khác. Ví dụ hormone chống bài niệu không phải chỉ được tiết ở vùng dưới đồi mà đôi khi được tiết bởi tế bào phổi, nhất là trong trường hợp ung thư phổi.

• Đích tác động

Các cytokine có rất nhiều tế bào đích khác nhau bao gồm tế bào tạo máu trong khi đó mỗi loại hormone thường chỉ có một loại tế bào đích đặc hiệu.

• Hoạt tính

Các cytokine có phổ hoạt tính rất rộng. Trong khi đó các hormone thường chỉ có những hoạt tính nhất định nào đó mà thôi.

• Phương thức tác động

Hormone chỉ có một phương thức tác động là nội tiết: tác động đến cơ quan đích ở xa nhờ hormone được máu mang đến cơ quan này. Ngược lại, cytokine có nhiều phương thức tác động khác nhau như cận tiết, tự tiết, tiếp tiết và nội tiết.

Cytokine thường cũng không có hoạt tính enzyme mặc dù ngày càng có nhiều ngoại lệ được phát hiện.

Liệu pháp cytokine

Bởi các cytokine có vai trò quan trọng như vậy trong đáp ứng miễn dịch đặc hiệu và không đặc hiệu, trong những thập kỷ vừa qua, các nghiên đã nhằm đến tác dụng điều trị của cytokine như là một tác nhân dược lý hoặc là đích tác động. Các nghiên cứu này tập trung theo các hướng như sau:

• Dùng các chất đối vận với các cytokine được xem là có vai trò gây bệnh. Cụ thể là sử dụng các kháng thể kháng cytokine như kháng thể kháng TNF α trong nhiễm trùng huyết hay viêm đa khớp dạng thấp.
• Dùng các cytokine để kích thích các hoạt động sinh lý của cơ thể: erythropoietin trong điều trị thiếu máu, các yếu tố kích thích tạo khóm trong điều trị giảm bạch cầu.
• Dùng cytokine trong liệu pháp điều hòa miễn dịch.
• Dùng cytokine trong điều trị nhiễm virus: ví dụ điều trị viêm gan mạn bằng interferon.

Một số liệu pháp tỏ ra rất có triển vọng ở nghiên cứu thực nghiệm trên động vật tuy nhiên lại không có tác dụng trong lâm sàng. Thất bại này có thể là do các cytokine hoạt động lệ thuộc nhau, hoạt động của chúng cũng không giống nhau theo từng giai đoạn bệnh và cơ thể có khả năng bù trừ. Đây là những quá trình cực kì phức tạp mà y học chưa hiểu tường tận. Tuy nhiên, triển vọng của liệu pháp cytokine là rất lớn.

Đọc thêm

Janeway CJ, Travers P, Walport M, Shlomschik M. Immunologie. 5. Auflage. Spektrum Akademischer Verlag. 2001.