Bên cạnh Hugh Jackman, Ryan Reynolds sẽ tiếp tục đảm nhận vai Deadpool trong hành trình mới, kèm theo sự xuất hiện của Morena Baccarin và Stefan Kapicic.
Trước đó, Ryan Reynolds đã tiết lộ rằng Hugh Jackman sẽ xuất hiện trong Deadpool 3 với vai trò Wolverine. Ngoài ra, Karan Soni và Leslie Uggams cũng sẽ tái xuất với vai diễn Dopinder và Blind Al. Theo thông tin từ Deadline, Morena Baccarin và Stefan Kapicic cũng sẽ tham gia Deadpool 3, đồng thời tiếp tục đóng vai Vanessa và Colossus như trong hai phần trước. Brianna Hildebrand vẫn chưa xác nhận sẽ quay lại vai Negasonic Teenage Warhead.
Mặc dù chi tiết cốt truyện chính thức của Deadpool 3 chưa được tiết lộ, nhưng có thể chắn chắn rằng nó sẽ xoay quanh yếu tố đa vũ trụ. Marvel Studios có thể kết hợp loạt phim Deadpool vào MCU bằng cách xây dựng nó ở một vũ trụ khác, giúp các bộ phim X-Men của Fox nằm trong vũ trụ riêng và Deadpool cùng Wolverine bước vào vũ trụ chính của MCU. Deadpool 2 đã từng khai thác yếu tố du hành thời gian và có cả cảnh after-credit Wade Wilson phá vỡ bức tường thứ tư.
Về phần các nhân vật quay trở lại nói trên, vẫn chưa rõ họ sẽ phù hợp với cốt truyện Deadpool 3 như thế nào và tương lai của họ trong MCU sau bộ phim này ra sao. Ryan Reynolds có thể vẫn là Wade Wilson và thậm chí còn hợp tác cùng Avengers trong những bộ phim bom tấn như Kang Dytnasty và Secret Wars. Nhưng số phận của các nhân vật X-Men khác thuộc Fox vẫn chưa được xác định. Marvel Studios có thể chọn từ những gương mặt cũ hoặc làm mới hoàn toàn. Tuy nhiên, điều đó vẫn còn là một tương lai xa, ít nhất cho đến khi Deadpool 3 chính thức ra mắt vào ngày 08 tháng 11 năm 2024.