Đối với mRNA, Vaccine Covid chỉ là Bắt đầu

Katalin Karikó chưa từng có ý định sản xuất vaccine. Trước đại dịch, nhà sinh hóa người Mỹ gốc Hungary này đã nỗ lực để hiện thực hóa tiềm năng điều trị của mRNA—đầu tiên là cố gắng tạo ra một phiên bản tổng hợp của phân tử truyền thông không kích thích phản ứng viêm của cơ thể, và sau đó, khi cô và đồng nghiệp Drew Weissman đã đạt được mục tiêu đó, cố gắng thu hút sự chú ý của cộng đồng y tế và khoa học.

Cô đã tưởng tượng rằng công nghệ này sẽ được sử dụng để điều trị những người hồi phục từ đau tim và đột quỵ. Nhưng đua nhau để có vaccine Covid mới là điều đã mang lại danh tiếng toàn cầu muộn màng cho Karikó. Công việc mà cô và đồng nghiệp đã thực hiện trên mRNA cung cấp nền tảng cho Moderna và BioNTech để nhanh chóng phát triển vaccine Covid đã cứu sống hàng triệu người.

Vaccine truyền thống đào tạo hệ thống miễn dịch bằng cách giới thiệu nó với các phiên bản vô hại của toàn bộ virus—cơ thể học cách nhận diện các đặc điểm chính của virus, chẳng hạn như protein gai nổi tiếng của SARS-CoV-2. Những vaccine mRNA mới này đã tìm ra một cách tinh tế hơn để đạt được mục tiêu tương tự, sử dụng messenger RNA—một phân tử gen được tìm thấy khắp nơi trong tự nhiên được sử dụng để truyền thông tin trong và giữa các tế bào—để cung cấp cho cơ thể một bộ chỉ dẫn về cách tạo ra chính protein gai, về cơ bản là mượn máy in nội bộ của cơ thể và biến nó thành một máy photocopy.

Sự khác biệt này đã giúp vaccine mRNA được thiết kế, tạo ra và được phê duyệt trong thời gian ngắn kỷ lục. Trong suốt 18 tháng qua, công nghệ mRNA đã được tiêm vào tỷ lệ người hàng tỷ và đã giúp làm chậm tác động tàn khốc của đại dịch. Nhưng tác động lâu dài của nó—được tăng tố bởi Covid—có thể còn lớn hơn. “Có vẻ như bầu trời là giới hạn,” Karikó nói. “Trước đây, niềm tin không có.”

Hiện có hàng chục thử nghiệm lâm sàng đang diễn ra cho các biến thể mới của vaccine mRNA—nhắm mục tiêu mọi thứ từ sốt rét đến Zika, herpes và cytomegalovirus. Tháng trước, Moderna—được thành lập vào năm 2014 để khám phá tiềm năng của mRNA—thông báo rằng họ đã bắt đầu thử nghiệm lâm sàng giai đoạn I cho hai loại vaccine HIV dựa trên mRNA. “Khả năng đạt được điều gì đó bằng nền tảng mRNA nhanh chóng hơn nhiều,” Carl Dieffenbach, giám đốc Bộ phận AIDS tại Viện Y tế Quốc gia Hoa Kỳ, người giám sát những thử nghiệm đó, nói.

Có một số công việc về mRNA diễn ra trước đại dịch—Moderna đã dành nhiều năm nghiên cứu về vỏ lipid bao quanh chuỗi mRNA trong vaccine, ví dụ. “Như tất cả những thành công đột ngột khác, mRNA đã được phát triển từ lâu,” Richard Hatchett của Liên minh Đổi mới Phòng chống Dịch bệnh (CEPI) nói. Cơ quan Nghiên cứu và Phát triển Nâng cao Y tế của Mỹ đã đầu tư vào một vaccine mRNA cho Zika vào năm 2016, nhưng “sự cần thiết hơi giảm đi” khi đợt bùng phát kết thúc, Hatchett nói. Cũng đã có những nỗ lực thăm dò để phát triển các nền tảng mRNA cho các coronavirus khác như MERS, công việc này trở nên quan trọng khi Covid bùng phát. Moderna có thể điều chỉnh vaccine MERS của mình cho căn bệnh mới, có nghĩa là vaccine Covid của họ bắt đầu thử nghiệm lâm sàng chỉ sau 66 ngày kể từ khi chuỗi gen của SARS-CoV-2 được công bố.

Đúng là vaccine mRNA có lẽ sẽ đến thị trường sau này, nhưng chúng đang ở trên những gì Dieffenbach gọi là “một bước đi dạo.” Covid đã “kiểm tra áp suất” chúng—đẩy nhanh sự xuất hiện của chúng nhiều năm hoặc thậm chí là thập kỷ. Karikó nhớ tổ chức hội nghị mRNA đầu tiên vào năm 2013 và nói rằng không ai có thể mong đợi sản phẩm được FDA phê duyệt trong thời gian dưới 10 năm sau đó. “Bởi vì thành công trước Covid, chúng ta sẽ thấy đầu tư khổng lồ, và chúng ta sẽ tìm hiểu được sự linh hoạt của nó và khả năng chúng ta có thể định rõ như thế nào,” Hatchett nói.

Một trong những điểm mạnh của mRNA là sự “linh hoạt đáng kinh ngạc,” như Hatchett nói. Chỉ có bốn nucleotide tạo nên “chữ” của chuỗi RNA, vì vậy nó có thể được thiết kế và sản xuất khá nhanh chóng. “Sản xuất sinh học rất khó khăn và biến đổi và đã khó đưa vào nhiều môi trường. Nước Ấn Độ đã mất nhiều thập kỷ để xây dựng khả năng sản xuất vaccine mà họ có,” Hatchett nói. “Có thể sẽ dễ dàng hơn cho các quốc gia phát triển khả năng sản xuất mRNA hơn là khả năng sản xuất sinh học truyền thống.”

Các quốc gia đang phát triển có thể, theo đề xuất của Hatchett, bước qua quy trình sản xuất vaccine truyền thống và đi thẳng vào mRNA—các nhà máy mRNA đã được kế hoạch ở nhiều nơi trên châu Phi và châu Á. Sau Covid, chúng có thể được tái chế nhanh chóng để tạo ra vaccine cho các bệnh khác—tất cả bạn cần là thay đổi thứ tự của các cơ sở trong mRNA để cung cấp cho cơ thể một bộ chỉ dẫn mới. Cũng có ít lo ngại hơn về độ tinh khiết hoặc ô nhiễm so với vaccine truyền thống—cơ thể nhanh chóng dịch, biểu diễn và phân hủy chuỗi mRNA.

“mRNA hoàn toàn có thể thay thế,” Jackie Miller, phó chủ tịch cao cấp về các bệnh lây nhiễm tại Moderna, nói. “Điều thay đổi giữa các vaccine khác nhau là mẫu ADN mà chúng tôi sử dụng để tổng hợp mRNA, nhưng trong toàn bộ danh mục vaccine của chúng tôi, chúng tôi đang sử dụng cùng một hạt nano lipid.”

CEPI muốn sử dụng tính linh hoạt đó để tạo ra một thư viện vaccine mRNA chống lại mỗi họ viral được biết đến gây ra bệnh cho con người. Theo ước lượng của Hatchett, điều này sẽ mất 20 tỷ đến 30 tỷ đô la, nhưng nó sẽ cho phép phản ứng nhanh chóng đối với bất kỳ đợt bùng phát mới nào. “Bài học từ năm 2020 là 326 ngày [thời gian từ việc xác định chuỗi gen của SARS-CoV-2 đến việc tiêm liều vaccine Covid đầu tiên ngoài thử nghiệm] là tuyệt vời, đáng kinh ngạc và không đủ nhanh,” ông nói. CEPI muốn có khả năng tạo vaccine cho những đe dọa mới trong vòng 100 ngày. “mRNA là một thành phần quan trọng, quyết định của chúng tôi để đạt được sứ mệnh đó,” Hatchett nói.

Một trong những mục tiêu khác của CEPI là cải thiện việc tiếp cận vaccine mRNA, vẫn cần được lưu trữ và vận chuyển ở nhiệt độ cực thấp (–80°C cho Pfizer/BioNtech, –20°C cho Moderna), điều này làm cho việc đến được những khu vực xa xôi trở nên khó khăn. Yêu cầu về chuỗi lạnh và chi phí là hai lý do khiến đa số vaccine mRNA được mua và tiêm ở các quốc gia có thu nhập cao. Ở Ấn Độ, 88% người dân đã nhận vaccine Covid của AstraZeneca, sử dụng công nghệ khác, không cần được bảo quản ở nhiệt độ thấp và có sẵn với giá rẻ hơn nhiều; ở Hoa Kỳ, đa số lớn nhận được vaccine mRNA.

Vấn đề này sẽ không bao giờ hoàn toàn biến mất—mRNA gốc inherently không ổn định, Karikó nói, đến mức độ mà lô vaccine có thể bị hỏng trên đường xói lở—nhưng có một sự đánh đổi giữa nhiệt độ và thời hạn sử dụng; bạn có thể lưu trữ vaccine ở nhiệt độ ít cực độ, nhưng chúng sẽ giảm chất lượng nhanh hơn. “Ở một số nơi trên thế giới, đây không phải là cách trình bày thuận tiện nhất,” Miller nói. Mặc dù mRNA có thể cuối cùng sẽ rẻ hơn so với sản xuất vaccine truyền thống, nhưng điều đó không phải là trường hợp ngày nay—và đảm bảo quyền tiếp cận công bằng có thể đòi hỏi một số đột phá kỹ thuật. Dieffenbach đề xuất việc làm khô đông hạt vaccine để dễ dàng vận chuyển và bảo quản là một giải pháp tiềm năng—cuối cùng mRNA có thể được phun vào mũi, hít vào như bột hoặc được áp dụng bằng cách sử dụng miếng dán. RNA tự tăng trưởng, tự nhân bản bên trong cơ thể, có thể cho phép liều lượng thấp hơn, giảm nguy cơ tác dụng phụ.

Cuối cùng, sự bảo vệ chống lại nhiều dạng của một loại virus có thể được tiêm trong một lần đau. Có những nỗ lực để tạo ra vaccine tổng hợp cho các loại coronavirus hoặc cúm có thể nhắm vào những đặc điểm ổn định của chúng—như thân cây của virus cúm—vượt qua khả năng chuyển động và biến đổi của chúng. “Ngay cả với những loại coronavirus vẫn còn ở dạng dơi và chưa nhảy lên chúng ta, chúng ta sẽ được bảo vệ,” Karikó nói.

Hoặc, nếu điều đó không thành công, còn cách tiếp cận “đinh đóng” của việc đặt nhiều dạng của mRNA vào một liều duy nhất—một bộ hướng dẫn đầy đủ mà cơ thể có thể sử dụng để nhận biết nhiều dạng của một loại virus. “Mục tiêu cuối cùng của chúng tôi là phát triển những kháng nguyên cá nhân này nhưng kết hợp chúng theo cách mà nếu bạn đang nhận một liều bổ sung theo mùa bạn không cần nhận nhiều liều, bạn có thể nhận một liều bổ sung duy nhất để bảo vệ chống lại các mầm bệnh đường hô hấp có khả năng cao nhất,” Miller nói. Một liều vaccine cúm mRNA trong tương lai—bước tiếp theo có khả năng nhất sau Covid—có thể bao gồm hướng dẫn cụ thể cho chủng virus phổ biến nhất trong mùa đó, nhưng cũng các phần giới thiệu cho nhiều chủng virus khác nhau để nếu có một đợt dịch bệnh cúm như H7N9, hệ thống miễn dịch của mọi người sẽ không phải đối mặt hoàn toàn với nó mà không biết gì cả.

Ngoài vaccine, còn rất nhiều ứng dụng khác của RNA thông điệp. RNA thông điệp mang lại cho các nhà khoa học và bác sĩ cách để tạo ra bất kỳ protein nào trực tiếp trong cơ thể. Thay vì mã hóa cho một protein gai để kích thích cơ thể tạo ra kháng thể chống lại nó, RNA có thể được sử dụng để dạy cơ thể cách tạo ra những kháng thể đó trực tiếp: Người nào đã sống sót sau một đợt bùng phát của một căn bệnh mới có thể có kháng thể của họ được nhân bản, và hướng dẫn cách tạo chúng có thể được chia sẻ với người khác bằng cách sử dụng RNA, Karikó gợi ý.

Nhiều năm trước, cô đã làm một danh sách về tất cả những bệnh mà cô nghĩ là hợp lý để điều trị bằng RNA. Có hơn 30 bệnh trên danh sách đó, bao gồm mọi thứ từ ung thư đến những cảm giác đau và đau hàng ngày. Thiết kế của lớp phủ lipid bao quanh RNA có thể được điều chỉnh để đưa phân tử đến những nơi khác nhau trong cơ thể: phổi, lá lách, tủy xương, tùy thuộc vào tình trạng hoặc bệnh chính xác cần được điều trị.

Một protein hỗ trợ quá trình lành nhanh chóng được áp dụng trực tiếp vào vết thương sẽ bị rửa sạch trong vài giờ với dòng máu. Nhưng RNA có thể được sử dụng để dạy tế bào trong khu vực bị thương tạo ra và tiết ra protein đó một cách tự nhiên. Cơ thể của một đứa trẻ có khuyết tật gen nghĩa là họ không thể tạo ra một protein quan trọng có thể được dạy cách tạo ra protein đó, với hướng dẫn RNA được gửi chính xác đến khu vực cần thiết.

“Chúng tôi luôn muốn mọi người đều có thể sử dụng nó,” Karikó nói, từ một phòng khách sạn ở Tokyo, nơi cô đang cách ly trước một cuộc họp với Hoàng đế Nhật Bản—một dấu hiệu của tác động toàn cầu mà RNA đã có. Nhưng chúng ta chỉ mới chọc thủng bề mặt. Nếu những thách thức về hạ tầng và kỹ thuật có thể vượt qua, và công nghệ có thể được phân phối đều, RNA có tiềm năng biến đổi mọi lĩnh vực của y học. “Trong 10 năm tới, bạn sẽ thấy tiến triển không ngờ,” cô nói.

Cập nhật lúc 19-04-2022 17:00 ET: Câu chuyện này đã được sửa để nói rõ rằng các chữ cái của mRNA là nucleotide, không phải amino acid, và rằng US Biomedical Advanced Research and Development Authority, không phải CEPI, là cơ quan tài trợ phát triển vaccine mRNA cho Zika vào năm 2016.