Sau khi những người thuộc Cựu Thế giới đến Massachusetts, dân số bản địa giảm từ 30.000 xuống chỉ còn 300 - trong vòng một thập kỷ.
Dù số liệu chính xác vẫn chưa được xác minh cụ thể, các nhà sử học ước tính rằng có khoảng 18 triệu người bản địa sống ở Bắc Mỹ trước thế kỷ 16. Tuy nhiên, sau nhiều năm kể từ khi người nhập cư Châu Âu đến, quần thể người bản địa đã bị giết hại trong cuộc chiến và bởi căn bệnh của người đến từ Tân Thế giới.

Pilgrims - Những người hành hương, còn được gọi là cha hành hương, là nhóm người Anh, Châu Âu đến Bắc Mỹ trên tàu Mayflower và thành lập Thuộc địa Plymouth ở Plymouth, Massachusetts, được đặt tên theo cảng cuối cùng họ rời khỏi, Plymouth, Devon.
Khi tàu Mayflower đến Plymouth, Massachusetts vào năm 1620, 102 người nhập cư Châu Âu (Pilgrims) trên tàu nhận thấy những ngôi làng bỏ hoang. Các công cụ được bỏ lại trong nhà không có người sử dụng, và xác chết nằm rải rác. Đây là do một dịch bệnh đã gây ra trước đó.
Những người đến từ Cựu Thế giới đã đem theo những căn bệnh chết người như đậu mùa, thủy đậu, giang mai, sốt rét, cúm, sởi và dịch hạch. Ở Massachusetts, bệnh leptospirosis cũng xuất hiện, giết chết nhiều người. Sau khi người Pilgrims đặt chân đến, 90% dân số bản địa đã mất trong một thập kỷ.

Christopher Columbus đến Hispaniola vào năm 1492 và đưa vào bệnh bí ẩn từ Châu Âu. Trong 25 năm, dân số bản địa từ 250.000 người giảm xuống còn ít hơn 14.000 người do miễn dịch không chống lại được bệnh tật từ Cựu Thế giới. Tỷ lệ tử vong cao hơn Cái chết đen ở Châu Âu thời Trung cổ.
Trong những năm tiếp theo, khi người Châu Âu đặt chân đến Bắc Mỹ, người bản địa trên đất liền phải gánh chịu nỗi đau tương tự. Tuy nhiên, vùng biển phía đông vẫn tỏ ra không bị ảnh hưởng và là nơi sống của các cộng đồng bản địa phát triển.
Khi nhà thám hiểm người Pháp Samuel de Champlain đến Patuxet (sau này đổi tên thành Plymouth) vào năm 1605, ông mô tả nơi đây có nhiều ngôi nhà gỗ lớn và những khu vườn đẹp. Ông thậm chí vẽ bản đồ những ngôi làng đầy thịnh vượng bao quanh cánh đồng ngô.
Khi đó, tin rằng bộ lạc Wampanoag đã sống tại đây 10.000 năm và có 12.000 người. Khi thuyền trưởng John Smith đến vịnh Massachusetts năm 1614, ông mô tả khu vực sống của bộ lạc là 'Thiên đường của tất cả những vùng xung quanh'. Tuy nhiên, chỉ trong vài năm, mọi thứ đã thay đổi.
Năm 1616, thuyền trưởng Richard Vines của Anh ghi chép rằng dân cư địa phương trên bờ biển Maine 'bị ảnh hưởng nặng nề bởi một căn bệnh bí ẩn, và nơi đây dần trở thành chốn không người ở'. Sự lan truyền của bệnh từ Cựu Thế giới đã khiến hàng nghìn người bản địa mất mạng từ năm 1616 đến năm 1619, tỷ lệ sống sót chỉ khoảng 10 phần trăm.

Bản đồ các khu định cư của Thuộc địa Plymouth từ năm 1620 đến năm 1691.
Sau đó, bệnh dịch lan ra phía nam, đỉnh điểm là năm 1618 khi hàng nghìn người Wampanoag thiệt mạng dọc theo bờ biển Massachusetts. Tỷ lệ nhiễm bệnh cao nhất tại Boston và vịnh Plymouth, với các đồn điền cổ hoàn toàn bị bỏ trống. Những người Wampanoag còn sống gọi đây là 'The Great Dying', người Châu Âu gọi là 'Indian fever'.
Cả người Mỹ bản địa và người Châu Âu đều bối rối trước căn bệnh bí ẩn lan truyền dọc theo các tuyến thương mại ven biển này, và đến gần đây, nguyên nhân chính xác mới được phát hiện.

Trong số những người Wampanoag đón chào người Pilgrims năm 1620 là Tisquantum (tên bản địa Squanto). Sau khi bị bắt cóc vào năm 1614 và đào tạo ở London, ông trở về Patuxet vào năm 1619 và chứng kiến nơi quê hương của mình bị hủy hoại. Ông qua đời chỉ sau một năm gặp người Pilgrims, trong khi có triệu chứng bí ẩn như chảy máu mũi.
Triệu chứng đặc biệt này chỉ là một trong nhiều nguyên nhân được cho là do căn bệnh leptospirosis, một bệnh lây truyền từ động vật mà các chuyên gia hiện nay tin là gây ra cái chết của người bản địa New England vào thế kỷ 17. Vi khuẩn này có thể lan truyền từ chuột cống đen (không phải là loài chuột bản địa) được mang trên các tàu Châu Âu.
Chuột cống đen (Rattusitzus) là loài duy nhất có thể sống sót sau khi nhiễm trùng. Với hàng trăm nghìn vi khuẩn trong mỗi giọt nước tiểu, vi khuẩn này dễ dàng lan truyền vào nước ngọt khi các loài gặm nhấm đến - và lây lan nhanh chóng sang các động vật bản địa như chuột xạ hương và chồn.

Căn bệnh này nguy hiểm đến mức chỉ cần 10 vi khuẩn để khiến cho một con chuột lang chảy máu mũi và tử vong. Xoắn khuẩn này đi xuyên qua các tế bào hồng cầu và tồn tại bằng cách chuyển hóa sắt.
Phản ứng miễn dịch mạnh mẽ của con người thường khiến cho căn bệnh này lan rộng nhanh chóng và gây tử vong nhiều hơn. Điều này giải thích tại sao những người khỏe mạnh thường chết vì căn bệnh này.
Đến nay, vẫn không rõ tại sao người bản địa tỷ lệ cao hơn người Châu Âu. Nhưng các chuyên gia tin rằng điều này có liên quan đến việc người Wampanoag tiếp xúc với nước ngọt thường xuyên hơn người nhập cư Châu Âu.
Triệu chứng của nhiễm trùng bao gồm sốt, đau nhức, chảy máu cam và mắt đỏ ngầu. Các nhà nghiên cứu ước tính rằng trong số 10 người bản địa bị nhiễm từ năm 1616 đến 1619, có 9 người tử vong vì căn bệnh này.

Tuy nhiên, không phải tất cả các nhà nghiên cứu đều tin rằng leptospirosis là nguyên nhân chính. Tuy nhiên, tỷ lệ tử vong của người Mỹ bản địa là đáng kinh ngạc, với các triệu chứng như vàng da, sốt, tắc nghẽn và xuất huyết.
Mặc dù một số triệu chứng giống với dịch hạch, nhưng không có bằng chứng nào nói rõ về các hạch bạch huyết liên quan. Có những suy đoán rằng đậu mùa có thể là nguyên nhân, nhưng căn bệnh này không xuất hiện trong khu vực cho đến năm 1630.
