Một Con Khỉ Nhận Được Thận Mới Từ Một Con Lợn—Và Sống Được 2 Năm

Trên khắp thế giới, không có đủ thận từ tình nhân cho mọi người cần. Các nhà khoa học hy vọng thận lợn có thể giúp giảm thiểu thiếu hụt, nhưng trước tiên họ phải đảm bảo rằng các cơ quan này có thể tiếp tục hoạt động sau cấy ghép. Trong hướng tiếp cận đó, công ty sinh học eGenesis có trụ sở tại Massachusetts báo cáo hôm nay rằng một thận từ con lợn có kỹ thuật gen đã hoạt động trên khỉ suốt hơn hai năm. Kết quả được đăng trong tạp chí Nature.

Thận loại bỏ chất thải, sản xuất nước tiểu và cân bằng nước trong cơ thể. Tại Hoa Kỳ, gần 88.000 người đang chờ đợi quyên tặng thận, theo dữ liệu từ Tổ chức Mạng Procurement and Transplantation. Trong năm 2022, chỉ có khoảng 26.000 người nhận được thận.

Khi thận ngừng hoạt động, người ta cần sử dụng máy thải cặn để loại bỏ chất lỏng và nước dư thừa từ máu. Một khi đã sử dụng máy thải cặn, khoảng một nửa số bệnh nhân chết trong vòng năm năm. “Gánh nặng toàn cầu của bệnh thận là đáng kinh ngạc,” nói Mike Curtis, CEO của eGenesis. “Cấy ghép giữa các loài động vật cung cấp phương pháp bền vững, có khả năng mở rộng và khả thi nhất để cung cấp nguồn cung mới cho cơ quan.”

Ý tưởng cấy ghép cơ quan động vật vào người, được biết đến với tên gọi là xenotransplantation, đã tồn tại ít nhất vài trăm năm. Vào những năm 1960, bác sĩ bắt đầu cấy ghép thận của linh cẩu và linh trưởng vào người, nhưng thường xuyên các cơ quan này thất bại chỉ sau vài ngày hoặc tuần do sự phản kháng miễn dịch hoặc nhiễm trùng. Vào những năm 1990, các nhà khoa học chuyển sang lợn như những người quyên góp tiềm năng vì cơ quan của chúng gần bằng kích thước với cơ quan của con người, và lợn đã được nuôi để sử dụng trong nông nghiệp. Tuy nhiên, cơ quan của chúng không tương thích với cơ thể người, và ngay cả với thuốc chống miễn dịch, chúng sẽ bị từ chối nhanh chóng. Bây giờ, các nhà khoa học đang sử dụng kỹ thuật kỹ thuật gen để làm cho các cơ quan lợn phù hợp hơn cho người.

Trong bài báo của Nature, các nhà khoa học của eGenesis đã sử dụng chỉnh sửa gen Crispr để tạo ra các kết hợp khác nhau trong lợn quyên góp. Một số chỉnh sửa tắt ba gene tham gia vào sự từ chối cực kỳ nhanh, xảy ra chỉ sau vài phút sau khi cấy ghép khi hệ thống miễn dịch của người nhận nhận ra cơ quan mới là nước ngoài. Những người khác đã tắt ba gene này, cộng thêm bảy gen người kiểm soát viêm nhiễm, miễn dịch và đông máu. Sau đó, các nhà khoa học đã cấy ghép thận lợn được chỉnh sửa gen vào 21 con khỉ đã được loại bỏ thận của chúng.

Thận của người quyên góp có gen người đã sống sót bảy lần lâu hơn so với những con chỉ tắt ba gene của lợn—trung bình 176 ngày so với 24 ngày. Điều này cho thấy thêm gen người mang lại một số bảo vệ chống lại sự từ chối, như tác giả nghiên cứu nói. Con khỉ sống lâu nhất, sống sót 758 ngày sau cấy ghép, nhận được thận có gen người thêm vào. “Những con vật chịu đựng cơ quan này rất tốt,” Curtis nói.

Khỉ thường được sử dụng trong nghiên cứu như là một người thay thế vì sự tương đồng sinh học của chúng. Nhưng Curtis dự đoán rằng kết quả cấy ghép cho con người sẽ còn tốt hơn, vì cơ quan được chỉnh sửa với hệ thống miễn dịch của người. Hơn nữa, con người tốt hơn trong việc tuân thủ lời khuyên y tế để hồi phục sau phẫu thuật. Curtis nói rằng mục tiêu ban đầu của công ty là có được thận lợn có thể kéo dài ít nhất ba năm ở người. Tuy nhiên, ông hy vọng rằng chúng sẽ tiếp tục hoạt động trong thời gian dài hơn.

Đã thực hiện thêm 59 chỉnh sửa vào một số động vật quyên góp để vô hiệu hóa retrovirus nội sinh, được tìm thấy trong DNA lợn. Khả năng lan truyền của các virus này đến người nhận đã là một lo ngại lâu dài trong xenotransplantation. Mặc dù đã chỉ ra rằng những virus này có thể nhiễm các tế bào người trong phòng thí nghiệm, nhưng rủi ro sức khỏe đối với bệnh nhân thực sự vẫn là lý thuyết. “Lĩnh vực này đã bị chia cắt giữa việc đây có phải là một vấn đề hay không,” nói George Church, một nhà di truyền học tại Đại học Harvard và đồng sáng lập eGenesis. “Chúng tôi chỉ quyết định rằng việc giải quyết vấn đề là dễ dàng hơn là đánh cờ,” ông nói, vì vậy họ đã loại bỏ những virus đó với Crispr.

So với kỹ thuật di truyền cổ điển, một quá trình chậm và không hiệu quả, Church nói rằng Crispr cho phép các nhà nghiên cứu thực hiện nhiều chỉnh sửa đồng thời và do đó giải quyết nhiều không tương thích giữa lợn và người một lúc. “Nó chắc chắn đã kích thích lĩnh vực này,” ông nói.

Do cấy ghép này quá rủi ro, các thử nghiệm trên người cho đến nay đã rất hạn chế. Tháng 9, các nghiên cứu viên từ NYU Langone Health thông báo rằng họ đã giữ cho một thận lợn được chỉnh sửa gen hoạt động trong một người đã chết não và đang được hỗ trợ sống trong hai tháng, trường hợp được ghi chép lâu nhất như vậy. Nhóm cũng đã thực hiện một số nghiên cứu ngắn với tim và thận lợn, và không có cơ quan nào bị từ chối. Những nghiên cứu này kéo dài trong vài ngày hoặc tuần do lo ngại đạo đức về việc thử nghiệm có thể chạy bao lâu trên người đã chết não.

Adam Griesemer, một bác sĩ phẫu thuật cấy ghép thuộc đội ngũ NYU Langone, nói rằng các nghiên cứu trên khỉ quan trọng vì chúng giúp xác định cách thức thận lợn sẽ hoạt động theo thời gian. “Những nghiên cứu trên loài linh trưởng có thể được thực hiện với theo dõi lâu dài hơn so với chúng tôi có thể làm,” ông nói.

Chưa rõ liệu tất cả 69 chỉnh sửa gen—59 để xóa virus, ba chỉnh sửa gen lợn và bảy chỉnh sửa gen người—có cần thiết cho cơ quan lợn tồn tại trong người hay không, Griesemer cho biết. Những thận được sử dụng trong các thử nghiệm của NYU đến từ những con lợn chỉ có một chỉnh sửa—loại bỏ một gen chịu trách nhiệm cho sự từ chối miễn dịch ngay lập tức. Trong cuộc cấy ghép tim từ lợn sang người đầu tiên vào năm 2022, các nhà khoa học đã sử dụng một con vật quyên góp có 10 chỉnh sửa. Người nhận, David Bennett, sống sót trong hai tháng sau quy trình. Tháng trước, một người khác nhận được trái tim lợn được kỹ thuật gen, cũng từ một con vật có 10 chỉnh sửa.

“Mỗi khi chúng tôi thực hiện những cuộc cấy ghép này, chúng tôi học được nhiều điều và chúng tôi có những cải tiến,” Griesemer nói. Ông cho rằng các nghiên cứu trên khỉ, cộng với các thí nghiệm trên người đã chết não, cho thấy rằng thận lợn được chỉnh sửa gen sẵn sàng để được thử nghiệm trên bệnh nhân.

Trước khi eGenesis có thể làm điều đó, họ sẽ cần chứng minh trước Cơ quan Quản lý Thực phẩm và Dược phẩm rằng khỉ có thận lợn chỉnh sửa gen có thể sống sót một năm hoặc lâu hơn sau cấy ghép. Trong nghiên cứu hiện tại, năm trong số 15 con khỉ có ba gen lợn đã bị xóa và bảy gen người thêm vào sống sót đến thời điểm đó. Curtis nói rằng eGenesis dự định khởi động thử nghiệm lâm sàng vào năm 2025 để thử nghiệm cơ quan lợn chỉnh sửa gen của họ trên những tình nguyện viên người.

Các nhà nghiên cứu tại Đại học Alabama ở Birmingham cũng hy vọng khởi động một thử nghiệm lâm sàng kiểm tra thận lợn được kỹ thuật gen trong năm tới hoặc làm đó. Như nhóm NYU, nhóm Alabama đã tiến hành các nghiên cứu trên những người đã chết não.

Nửa số người đang thực hiện điều trị thay thế thận sẽ không sống sót cho đến khi có thể nhận được cấy ghép thận. Đó là tỷ lệ tồi tệ,” Griesemer nói. “Chúng ta có thể cải thiện điều đó nếu có nguồn cung cấp cơ quan lớn hơn.”