Một Gen Quái Vật Bảo Vệ Voi Khỏi Ung Thư

Voi và các loài động vật lớn khác có tỷ lệ mắc bệnh ung thư thấp hơn so với dự đoán từ số liệu thống kê, ngụ ý rằng chúng đã tiến hóa cách bảo vệ bản thân khỏi căn bệnh này. Một nghiên cứu mới tiết lộ cách voi làm điều này: Một gen cũ không còn hoạt động đã được tái sử dụng từ 'bãi rác gen' rộng lớn trong genom để tăng sự nhạy cảm của tế bào voi đối với tổn thương DNA, giúp chúng loại bỏ sớm những tế bào có thể gây ung thư.

Ở các động vật đa tế bào, tế bào trải qua nhiều chu kỳ phát triển và chia tách. Tại mỗi lần chia tách, tế bào sao chép toàn bộ gen của mình và không tránh khỏi một số lỗi. Một số đột biến đó có thể dẫn đến ung thư. Người ta có thể nghĩ rằng các loài động vật có thân hình lớn và tuổi thọ cao sẽ có nguy cơ phát triển ung thư cao hơn. Nhưng điều này không phản ánh thực tế khi các nhà nghiên cứu so sánh các loài theo nhiều kích cỡ cơ thể khác nhau: Tỷ lệ mắc ung thư không có vẻ tương quan với số lượng tế bào trong cơ thể hoặc tuổi thọ của chúng. Trên thực tế, các nhà nghiên cứu nhận thấy rằng các loài động vật lớn hơn, sống lâu hơn lại có ít trường hợp ung thư hơn. Vào những năm 1970, nhà dịch tễ học ung thư Richard Peto, hiện là giáo sư thống kê y học và dịch tễ học tại Đại học Oxford, đã thể hiện hiện tượng đáng ngạc nhiên này, từ đó đã được gọi là Điều không giải thích của Peto.

Việc các loài động vật lớn như voi không có tỷ lệ ung thư cao ngụ ý rằng chúng đã tiến hóa cơ chế đặc biệt để kìm chế ung thư. Năm 2015, Joshua Schiffman tại Trường Y học Đại học Utah và Carlo Maley tại Đại học Arizona dẫn đầu một nhóm nghiên cứu đã chỉ ra rằng gen voi có khoảng 20 bản sao thừa của p53, một gen ức chế khối u cơ bản. Họ tiếp tục đề xuất rằng những bản sao thừa của p53 có thể giải thích, ít nhất là một phần, cho khả năng kìm chế ung thư tăng cường của voi. Hiện nay, Lisa M. Abegglen, một nhà sinh học tế bào tại Trường Y học Utah đã đóng góp cho nghiên cứu, đang điều hành một dự án để tìm hiểu xem những bản sao của p53 có các chức năng khác nhau hay không.

Tuy nhiên, những bản sao thừa của p53 không phải là nguồn bảo vệ duy nhất của voi. Công việc nghiên cứu mới do Vincent Lynch, một nhà di truyền học tại Đại học Chicago, dẫn đầu, cho thấy rằng voi và các loài có thân hình nhỏ hơn của chúng (như khỉ đất, con báo và con kiến) cũng có bản sao trùng lặp của gen LIF, mã hóa yếu tố ức chế bệnh bạch cầu. Protein tín hiệu này thông thường liên quan đến sự sinh sản và cũng kích thích sự phát triển của tế bào gốc phôi thai. Lynch trình bày công việc của mình tại cuộc họp Phòng Tây Ban Nha về Sinh học Phát triển Tiến hóa ở Calgary vào tháng 8 năm 2017, và hiện nay đã được đăng tải trên trang biorxiv.org.

Lynch phát hiện rằng 11 bản sao thừa của LIF khác nhau nhưng đều không hoàn chỉnh: ít nhất chúng đều thiếu khối thông tin mã hóa protein ban đầu cũng như một chuỗi promotor để điều chỉnh hoạt động của gen. Những thiếu sót này ngụ ý đối với Lynch rằng không có bản sao nào có thể thực hiện các chức năng bình thường của một gen LIF, hoặc thậm chí được biểu hiện bởi tế bào.

Nhưng khi Lynch nhìn vào các tế bào, anh ta đã tìm thấy các bản ghi RNA từ ít nhất một trong những bản sao thừa, LIF6, điều này ngụ ý rằng nó phải có một chuỗi promotor nào đó để kích hoạt nó. Thực tế, vài nghìn cặp nucleotit ngược của LIF6 trong genom, Lynch và các cộng sự của anh đã phát hiện một chuỗi DNA giống như một điểm gắn cho protein p53. Điều này ngụ ý với họ rằng p53 (nhưng không phải bất kỳ bản sao nào của p53) có thể đang điều chỉnh biểu hiện của LIF6. Các thí nghiệm tiếp theo trên tế bào voi đã xác nhận điều này.

Để khám phá vai trò của LIF6, các nhà nghiên cứu đã chặn hoạt động của gen và đưa các tế bào vào điều kiện gây tổn thương DNA. Kết quả là các tế bào trở nên ít có khả năng tự phá hủy thông qua một quá trình gọi là apoptoz (tế bào tự chết lập trình), mà các sinh vật thường sử dụng như một hệ thống kiểm soát chất lượng để loại bỏ mô bất thường. Do đó, LIF6 dường như giúp loại bỏ các tế bào có khả năng gây ung thư. Các thí nghiệm tiếp theo cho thấy rằng LIF6 kích hoạt sự chết của tế bào bằng cách tạo ra rò rỉ trong màng xung quanh các mitochondria, cơ quan sinh năng lượng quan trọng của tế bào.

Để tìm hiểu thêm về lịch sử tiến hóa của gen LIF và các bản sao của nó, Lynch đã tìm thấy những gen tương ứng trong genom của các loài có quan hệ gần: hải cú, khỉ đất và cả voi ma mút và voi cổ đã tuyệt chủng. Phân tích của ông ngụ ý rằng gen LIF đã bị nhân đôi 17 lần và mất 14 lần trong quá trình tiến hóa của dòng họ của voi. Khỉ đất và hải cú có các bản sao của gen LIF, nhưng bản sao của p53 chỉ xuất hiện ở voi cả còn sống và đã tuyệt chủng, điều này ngụ ý rằng việc nhân đôi gen LIF đã xảy ra sớm hơn trong quá trình tiến hóa.

Lynch phát hiện rằng hầu hết các bản sao của gen LIF đều là pseudogene - các bản sao cũ, đột biến, không có ích của gen tồn tại trong genom theo may mắn. Tuy nhiên, ngoại lệ là chuỗi gen của LIF6, khác với những bản sao khác, không tích luỹ đột biến ngẫu nhiên, ngụ ý rằng do lựa chọn tự nhiên bảo tồn nó.

“Chúng tôi nghĩ rằng LIF6 là một pseudogene tái chức năng,” Lynch nói. Nghĩa là, gen LIF6 của voi đã tái tiến hóa thành một gen chức năng từ một tổ tiên pseudogene. Bởi vì nó đã trở lại từ cái chết và đóng vai trò trong cái chết của tế bào, Lynch gọi nó là một “gen xác sống”.

Mặc dù hải cú và khỉ đất cũng có các bản sao thừa của gen LIF, chỉ có voi hiện đại và voi đã tuyệt chủng mới có LIF6, điều này ngụ ý rằng nó tiến hóa chỉ sau khi voi tách ra khỏi những loài có quan hệ đó. Và khi nhóm của Lynch định đoạt nguồn gốc của LIF6 bằng phương pháp đồng hồ phân tử, họ phát hiện rằng pseudogene đã lấy lại chức năng khoảng 30 triệu năm trước, khi hồ sơ hóa thạch cho thấy voi đang tiến hóa với kích thước cơ thể lớn.

“Tái chức năng hóa một pseudogene không phải là điều xảy ra hàng ngày,” giải thích Stephen Stearns, một nhà sinh học tiến hóa tại Đại học Yale, trong một email gửi đến Quanta. Có thể chứng minh rằng nó đã xảy ra gần cùng thời điểm voi tiến hóa thành một cơ thể lớn, ông viết, “ủng hộ, nhưng không chứng minh rằng việc tái chức năng hóa của gen là điều tiên quyết cho sự tiến hóa của cơ thể lớn.”

Tiến hóa các cơ chế bảo vệ chống lại ung thư có vẻ là trong lợi ích của tất cả các loài động vật, vậy tại sao họ không có gen LIF6 tái chức năng? Theo các nhà nghiên cứu, đó là vì bảo vệ này đi kèm với các rủi ro. LIF6 kìm chế ung thư, nhưng các bản sao thừa của LIF6 sẽ giết tế bào nếu chúng vô tình được kích hoạt. “Có một loạt các pseudogene độc hại đang tồn tại” trong genom, Lynch giải thích trong một email. “Nếu chúng được biểu hiện không đúng cách, thì thực ra trò chơi đã kết thúc.”

Cũng có vẻ như có một sự đánh đổi giữa cơ chế kìm chế ung thư và sinh sản. Một nghiên cứu được công bố vào năm 2009 gợi ý rằng LIF rất quan trọng cho việc cấy phôi vào tử cung. Bởi vì hoạt động của LIF được kiểm soát bởi p53, LIF và p53 cùng nhau điều chỉnh hiệu suất sinh sản. Khi cùng một tập hợp gen có hai chức năng (như sinh sản và kìm chế ung thư), có khả năng rằng những chức năng đó sẽ xung đột trực tiếp—một hiện tượng mà các nhà di truyền học gọi là antagonistic pleiotropy.

Voi có thể đã giải quyết vấn đề của antagonistic pleiotropy bằng cách nhân đôi p53 và LIF và chia nhỏ các chức năng đó, theo Maley. “Một số bản sao của p53 và LIF đang làm những gì cần thiết cho sinh sản, trong khi các cặp khác của LIF và p53 đang làm những gì cần thiết cho kìm chế ung thư,” ông nói. Maley phỏng đoán rằng các bản sao gen “cho phép voi trở nên tốt hơn trong việc kìm chế ung thư và vẫn duy trì sinh sản của họ, điều này sẽ cho phép họ phát triển cơ thể lớn hơn.” Tuy nhiên, giả thuyết đó vẫn cần được kiểm tra, ông nói.

Tiến hóa bản sao thừa của p53 và LIF có thể đã giúp voi vượt qua 'điều không giải thích của Peto', nhưng đó không thể là giải pháp duy nhất: Các loài động vật lớn khác như cá voi chỉ có một bản sao của p53 và một phiên bản của LIF. Lynch và nhóm của anh đang khám phá cách cá voi và dơi giải quyết 'điều không giải thích của Peto'. Mặc dù không có cơ thể lớn, một số loài dơi sống đến 30 năm, và những loài sống lâu hơn có thể đã tiến hóa cơ chế kìm chế ung thư mà những loài sống ngắn hơn thiếu hụt.

Maley cũng đang nghiên cứu cách cá voi giải quyết 'điều không giải thích của Peto'. Mặc dù cá voi không có bản sao thừa của p53, ông nói, 'chúng tôi nghĩ rằng có rất nhiều sự lựa chọn và tiến hóa trên các gen trong đường dẫn của p53.' Maley tin rằng việc hiểu cách các loài động vật lớn khác nhau giải quyết 'điều không giải thích của Peto' có thể áp dụng trong lĩnh vực sức khỏe con người. 'Đó là mục tiêu cuối cùng,' ông nói. 'Hy vọng rằng thông qua việc nhìn nhận cách tiến hóa đã tìm ra cách ngăn chặn ung thư, chúng ta có thể áp dụng điều đó vào việc ngăn chặn ung thư tốt hơn ở con người.'

“Mọi sinh vật đã tiến hóa với cơ thể lớn có lẽ có một giải pháp khác nhau cho 'điều không giải thích của Peto',” Maley nói. “Có rất nhiều khám phá chỉ đang chờ chúng ta ở ngoại tự nhiên, nơi mà tự nhiên đang chỉ cho chúng ta cách ngăn chặn ung thư.”

Bài viết gốc được tái in với sự cho phép từ Quanta Magazine, một tờ báo độc lập biên tập của Quỹ Simons với nhiệm vụ tăng cường sự hiểu biết của công chúng về khoa học thông qua việc đưa tin về các phát triển nghiên cứu và xu hướng trong toán học và các ngành khoa học tự nhiên và đời sống.