Andrew Anzalone không yên tâm. Đó là cuối mùa thu năm 2017. Năm đang kết thúc, và chương trình MD/PhD của anh ấy tại Columbia cũng đang kết thúc. Cố gắng tìm hiểu điều gì tiếp theo trong cuộc sống của mình, anh ấy đã thường xuyên đi dạo dài trong làng West Village đầy lá rơi. Một đêm khi anh ấy bước lên đường Hudson, dạ dày anh ấy đầy cà phê La Colombe và tâm trí anh ấy đầy giấy phép chỉnh sửa gene Crispr, một ý tưởng bắt đầu nổi lên qua sương mù caffeine bên trong đầu anh ấy.
Crispr, mặc dù có độ chính xác cao khi cắt DNA, nhưng luôn tốt nhất khi phá hủy mọi thứ. Nhưng nếu bạn muốn thay thế một gene lỗi bằng một gene khỏe mạnh, mọi thứ trở nên phức tạp hơn.
Ngoài việc lập trình một đoạn RNA hướng dẫn để nói cho Crispr biết nơi cắt, bạn phải cung cấp một bản sao của DNA mới và sau đó hy vọng rằng máy sửa chữa của tế bào sẽ cài đặt nó đúng cách. Điều này, nhắc nhở, thường không xảy ra. Anzalone tự hỏi liệu có cách nào đó để kết hợp hai mảnh đó, sao cho một phân tử nói cho Crispr cả hai nơi để thay đổi và sửa chữa gì. Inspirational, anh ấy kéo chặt áo khoác và vội về nhà ở Chelsea, vẽ và tìm kiếm trên Google muộn đến nửa đêm để xem liệu nó có thể được thực hiện hay không.
Vài tháng sau đó, ý tưởng của anh ấy tìm được nơi trong phòng thí nghiệm của David Liu, nhà hóa học tại Viện Broad, người đã phát triển gần đây nhiều hệ thống Crispr phẫu thuật hơn, được biết đến là base editors. Anzalone tham gia phòng thí nghiệm của Liu vào năm 2018, và cùng nhau họ bắt đầu kỹ thuật hóa sáng tạo Crispr mà anh ấy đã tưởng tượng trong đầu của người hậu bối trẻ. Sau nhiều lần thử nghiệm và sai lầm, họ cuối cùng đã có được một cái gì đó mạnh mẽ hơn. Hệ thống, mà phòng thí nghiệm của Liu đã đặt tên là “prime editing,” có thể lần đầu tiên thực hiện gần như bất kỳ sự thay đổi nào—thêm, xóa, hoán đổi bất kỳ chữ cái nào khác mà không cắt đứt nửa đôi xoắn kép DNA. “Nếu Crispr-Cas9 giống như kéo cắt và base editors giống như bút chì, thì bạn có thể nghĩ đến prime editors như máy xử lý từ văn bản,” Liu nói với các phóng viên trong cuộc họp báo.
Tại sao đây là một vấn đề lớn? Bởi vì với sự điều khiển tinh tế đối với mã gen, theo tính toán của Liu, prime editing có thể sửa chữa khoảng 89% các đột biến gây ra các bệnh di truyền ở người có thể kế thừa. Trong việc làm việc với nền tảng tế bào người, phòng thí nghiệm của anh ấy đã sử dụng prime editors để sửa những sai lầm gen gây ra thiếu máu hồng cầu kiểu hình, xoắn ốc cystic fibrosis và bệnh Tay-Sachs. Đó chỉ là ba trong số hơn 175 chỉnh sửa mà nhóm công bố trong một bài báo khoa học được đăng trên tạp chí Nature.
Công việc “có tiềm năng mạnh mẽ để thay đổi cách chúng ta chỉnh sửa tế bào và làm đổi mới,” Gaétan Burgio, một nhà di truyền học tại Đại học Quốc gia Australia, người không tham gia vào công việc, cho biết trong một email. Anh ấy đặc biệt ấn tượng với loạt thay đổi mà prime editing làm được, bao gồm thêm lên đến 44 chữ cái DNA và xóa đi đến 80. “Tổng thể, hiệu suất chỉnh sửa và tính linh hoạt được thể hiện trong bài báo này là đáng kinh ngạc,” ông nói.
Crispr cổ điển, công cụ chỉnh sửa gen phổ biến nhất hiện nay, bao gồm hai phần: một enzyme cắt DNA được gọi là Cas9 và một chuỗi RNA hướng dẫn có nghĩa là “cắt ở đây, nhưng không ở đây.” Các enzyme khác có thể được hướng dẫn để thực hiện các công việc khác nhau, như ngồi trên một gene để tắt nó, hoặc mở ra một chút DNA và đẩy ra một chữ cái để thay thế bằng chữ cái khác.
Prime editor của Anzalone có một chút khác biệt. Enzyme của nó thực sự là hai enzyme đã được kết hợp với nhau—một phân tử hành vi như một chiếc dao mổ kết hợp với cái gọi là reverse transcriptase, biến đổi RNA thành DNA. Hướng dẫn RNA của anh ấy cũng khác một chút: Nó không chỉ tìm ra DNA cần sửa, mà còn mang theo một bản sao của chỉnh sửa cần thực hiện. Khi nó định vị được DNA mục tiêu của mình, nó tạo ra một vết cắt nhỏ, và reverse transcriptase bắt đầu thêm chuỗi DNA đã sửa chữa từng chữ cái, giống như những người đánh máy trên một máy đánh chữ. Kết quả là hai dải DNA dư thừa—dải gốc và dải được chỉnh sửa. Sau đó, máy sửa chữa DNA của tế bào lao vào cắt bỏ phần gốc đi (được đánh dấu với vết cắt nhỏ), cài đặt vĩnh viễn chỉnh sửa mong muốn.
Phương pháp này cho phép linh hoạt hơn rất nhiều khi chỉnh sửa DNA. Trong khi base editors chỉ có thể thực hiện bốn loại “bit” gen—thay đổi một cặp cơ sở G-C thành A-T, ví dụ—prime editing có thể thay đổi bất kỳ chữ cái nào thành bất kỳ chữ cái nào khác. Prime editors cũng có vẻ làm ít lỗi hơn. “Chúng tôi tin rằng điều này xuất phát từ việc prime editing yêu cầu ba bước kết hợp khác nhau,” Liu nói. Crispr-Cas9 chỉ cần một bước. “Nếu bất kỳ ba sự kiện nào thất bại thì prime editing không thể tiếp tục.” Nhưng Liu nói họ vẫn cần kiểm tra thêm về lý thuyết này.
Vấn đề lớn hơn, theo những người như Burgio, là prime editors to lớn, về mặt phân tử. Chúng lớn đến nỗi chúng sẽ không gói gọn gàng vào virus mà nghiên cứu viên thường sử dụng để chuyển các thành phần chỉnh sửa vào tế bào. Những viên nang khổng lồ này thậm chí có thể làm tắc nghẽn cả một kim tiêm ti nhỏ, làm cho việc đưa vào phôi chuột (hoặc có thể là phôi người) trở nên khó khăn. Điều đó, theo Burgio, có thể làm cho prime editing trở nên ít thực tế hơn nhiều so với các kỹ thuật hiện tại.
Nhưng điều đó không ngăn cản Liu tiếp tục với kế hoạch mang prime editing đến với bệnh nhân. Tháng 9, ông đã thành lập một công ty mang tên Prime Medicine đã đăng ký bản quyền công nghệ từ Viện Broad để phát triển phương pháp điều trị cho bệnh di truyền. Công ty chỉnh sửa cơ sở của Liu, Beam Therapeutics, cũng đã được cấp một giấy phép phụ cho một số lĩnh vực. Các nhà nghiên cứu khác sẽ có thể tự do tiếp cận công nghệ bằng cách sử dụng một kho dữ liệu phi lợi nhuận mang tên Addgene, nơi mà đội ngũ của Liu đã đặt bản thiết kế DNA để tạo ra prime editors. Tuy nhiên, sẽ mất nhiều năm cho các thí nghiệm người đầu tiên bắt đầu.
Còn với Anzalone, anh ấy chỉ kinh ngạc về cách mọi thứ có thể di chuyển từ một cảm giác tò mò thành một máy phân tử hoạt động trong thế giới của Crispr. “Có những điều chúng ta có thể làm ngay bây giờ mà ngày xưa dường như là không thể khi tôi bắt đầu học đại học và trường y,” anh ấy nói. Điều đó có nghĩa là còn nhiều nguyên liệu để thảo luận trong những cuộc dạo chơi vào buổi tối, nhưng lần này ở Cambridge, Massachusetts, thay vì Manhattan.
Nhiều điều tuyệt vời khác của Mytour
- Netflix, cứu mình và cho tôi xem cái gì đó ngẫu nhiên
- Các công nghệ và phụ kiện tốt nhất cho chó của bạn
- Hệ thống tàu điện ngầm tuyệt đẹp của Liên Xô xưa kỳ lạ
- Tại sao những người giàu có lại tàn nhẫn như vậy?
- Một vụ án giết người tàn bạo, một nhân chứng có thể đeo được, và một nghi can không tưởng
- 👁 Chuẩn bị cho thời đại video giả mạo sâu; ngoài ra, kiểm tra tin tức mới nhất về trí tuệ nhân tạo
- 🎧 Âm thanh không nghe đúng? Hãy kiểm tra tai nghe không dây, thanh âm thanh và loa Bluetooth yêu thích của chúng tôi