Một Liều Thuốc Duy Nhất Cho Đái Tháo Đường Loại 2? Một Công Ty Sinh Học Đang Nghiên Cứu

Có một hạn chế lớn của semaglutide, loại thuốc ban đầu được phát triển cho đái tháo đường và hiện được kê đơn để giảm cân dưới các tên thương hiệu Ozempic và Wegovy: Người ta thường ngừng sử dụng thuốc. Nhưng liệu nếu chỉ cần tiêm một lần là đủ để mang lại lợi ích kéo dài?

Đó là ý tưởng đằng sau phương pháp điều trị của Fractyl Health cho đái tháo đường loại 2—cũng có thể được sử dụng để kiểm soát cân nặng. Công ty sinh học có trụ sở tại Lexington, Massachusetts đang ở giai đoạn đầu của việc phát triển một phương pháp gene therapy chỉ cần thực hiện một lần với mục đích giảm đường huyết và cân nặng sử dụng cơ chế tương tự như semaglutide. “Bạn gặp vấn đề khi cần phải duy trì điều trị để có hiệu quả,” Harith Rajagopalan, một bác sĩ tim mạch và là Giám đốc điều hành và đồng sáng lập của Fractyl Health cho biết. “Đó là điểm yếu của nó.”

Ozempic và Wegovy, cả hai đều được tiêm hàng tuần, mô phỏng một hormone trong cơ thể con người gọi là GLP-1, được tỏ ra ở ruột khi ăn. Một công việc của GLP-1 là kích thích tuyến tụy sản xuất insulin, điều chỉnh đường huyết. Trong đái tháo đường loại 2, tuyến tụy không tạo ra đủ insulin hoặc phản kháng insulin. Điều này làm tăng đường huyết, có thể gây tổn thương lâu dài cho mắt, thần kinh, thận, và mạch máu.

GLP-1 cũng tương tác với các phần của não liên quan đến sự ngon miệng và truyền tín hiệu cảm giác no. Đây là cách semaglutide dẫn đến giảm cân: Người sử dụng thuốc thường có ít ham muốn và ăn ít hơn.

Nhưng những loại thuốc này đắt đỏ và có thể gây ra các tác dụng phụ như buồn nôn, tiêu chảy, và táo bón—những yếu tố khiến một số người ngừng điều trị. Người khác có thể vô tình bỏ một liều, hoặc đơn giản là dừng sử dụng khi đạt được mục tiêu giảm cân của họ. Nhưng khi điều trị ngừng, mức đường huyết tăng lên, sự ngon miệng trở lại, và thường cân nặng cũng tăng trở lại.

Rajagopalan hy vọng ngăn chặn điều này với một liệu pháp chỉ cần một lần và kéo dài nhiều năm. Công ty muốn gửi một gene nhân tạo đến tuyến tụy để liên tục sản xuất hormone GLP-1 nên không cần tiêm hàng tuần. Phương pháp này, gọi là gene therapy, sử dụng virus không hoạt động để mang một gene điều trị đến tế bào tụy. (Virus được sử dụng vì khả năng tự nhiên của chúng để truyền genet vào tế bào.)

Cho đến nay, Fractyl chỉ thử nghiệm phương pháp này trên động vật. Các nhà khoa học tại công ty muốn xem liệu liệu pháp gene thử nghiệm có thể giảm đường huyết nhanh—một chỉ số được sử dụng để kiểm tra đái tháo đường—như thế nào. Sử dụng chuột được chọn giống để phát triển đái tháo đường loại 2, họ cho một nhóm một liều duy nhất của liệu pháp gene và tiêm hàng tuần semaglutide cho một nhóm khác. Sau 10 tuần, họ phát hiện liệu pháp gene giảm đường huyết nhanh xuống 70%, ít hơn một chút so với semaglutide, giảm đường huyết 64%.

Các nhà khoa học của công ty trình bày kết quả tại hội nghị của Hiệp hội Đái tháo đường Mỹ vào cuối tháng Sáu, cùng với các kết quả riêng biệt cho thấy liệu pháp cũng giảm cân ở chuột 23% so với chuột kiểm soát.

Việc giảm cân là một điều đáng ngạc nhiên, theo Rajagopalan. Ozempic và Wegovy được tiêm vào mô mỡ ở đùi, eo, hoặc cánh tay trên. Từ đó, nó vào máu, nơi nó nào đó liên lạc với não. Vì liệu pháp gene của Fractyl được chuyển trực tiếp đến tuyến tụy, các nhà khoa học của công ty không mong đợi sẽ thấy giảm cân đáng kể.

Một giải thích khả dĩ là liệu pháp gene đang tạo ra đủ GLP-1 trong tuyến tụy để một số nó đi vào hệ tuần hoàn và nói chuyện với não, theo Daniel Drucker, một bác sĩ nội tiết học và giáo sư y khoa tại Đại học Toronto. Một khả năng khác, ông nói, là có một cơ chế truyền tín hiệu không biết đến trong tuyến tụy nói với não dừng ăn.

Để triển khai liệu pháp đến tuyến tụy, công ty đã phát triển một phương pháp nội soi liên quan đến việc đưa một cây kim mảnh gắn với một ống dẫn đi xuống cổ họng và vào đường hệ tiêu hóa. Nhà khoa học Fractyl đã kiểm tra quy trình đối với sự an toàn trên 50 con lợn, có tuyến tụy giống với con người về mặt giải phẫu. Đội ngũ xác nhận rằng quy trình đã thành công trong việc gửi gene therapy đến tế bào tuyến tụy nhưng không thử nghiệm liệu nó dẫn đến thay đổi đường huyết hoặc cân nặng ở lợn. Không quan sát thấy tác dụng phụ xấu ở động vật.

Tuy nhiên, Drucker nghi ngờ về việc tiêm liệu pháp trực tiếp vào tuyến tụy của con người. “Tuyến tụy là một cơ quan rất mong manh và quan trọng,” ông nói. “Nếu nó bị đâm hoặc chọc, nó có thể gây viêm nhiễm.”

Ngoài việc sản xuất insulin, tuyến tụy tạo ra enzym tiêu hóa giúp phân giải thức ăn. Nhưng khi nó bị viêm—một tình trạng gọi là viêm tuyến tụy—những enzym này có thể tấn công tuyến tụy. Viêm tuyến tụy có thể kéo dài hoặc làm tổn thương vĩnh viễn cơ quan.

Làm gene therapy có thể là một phương pháp đắt đỏ để điều trị tiểu đường. Một số gene therapy đã có trên thị trường cho các điều kiện khác nhau, và chúng đi kèm với giá cả cao ngất ngưởng. Một trong số đó, điều trị một rối loạn máu gọi là beta-thalassemia, có giá 2,8 triệu đô la. Một cái khác, cho hemophilia B, giá 3,5 triệu đô la.

Maria Escobar Vasco, một bác sĩ nội tiết học và chuyên gia tiểu đường tại Trường Y tế UT San Antonio, nói ý tưởng về một liệu pháp gene một lần là hấp dẫn, nhưng cần phải có thêm các thử nghiệm. “Câu hỏi là, nó an toàn như thế nào? Tôi nghĩ chúng ta chưa biết,” bà nói. Công ty đang nhắm đến việc bắt đầu một thử nghiệm nhân loại ban đầu vào cuối năm 2024, vì vậy câu trả lời vẫn còn vài năm nữa.

Trong thời gian chờ đợi, đã có một cách thay thế để giao semaglutide: thông qua viên nén. Novo Nordisk, nhà sản xuất của Ozempic và Wegovy, cũng sản xuất Rybelsus, một viên nén được sử dụng trong điều trị tiểu đường, và hiện đang thử nghiệm một phiên bản với liều lượng cao hơn để kiểm soát cân nặng. Đối thủ Pfizer cũng đang phát triển một viên nén riêng của mình mô phỏng GLP-1. Viên nén có thể giúp mọi người duy trì chế độ liều lượng vì chúng thuận tiện hơn so với việc tiêm—nhưng vẫn mang theo nguy cơ tác dụng phụ đường huyết và cũng phải dùng lại nhiều lần.

Việc liệu pháp gene của Fractyl có gây ra các tác dụng phụ tương tự hay không vẫn là điều chưa biết. Với Ozempic và Wegovy, những tác dụng này thường xảy ra trong giai đoạn đầu của việc sử dụng thuốc, khi liều lượng được tăng dần. Thông thường, chúng tự giảm đi một cách tự nhiên.

“Tác dụng của thuốc gây buồn nôn thực sự xảy ra trong não,” nói Randy Seeley, giáo sư phẫu thuật và chuyên gia béo phì tại Đại học Michigan, là một cố vấn cho Fractyl. Vì liệu pháp gene của Fractyl được gửi đến tuyến tụy, điều này có thể tránh được vấn đề tác dụng phụ. Nhưng nếu một số GLP-1 vào máu, Seeley nói rằng có thể có các tác dụng phụ tương tự như với các loại thuốc hiện tại.

Nếu liệu pháp gene một lần này thực sự hiệu quả—và an toàn—điều này có thể làm thay đổi trò chơi trong việc quản lý tiểu đường và cân nặng. “Tiểu đường loại 2 là một bệnh mãn tính cần được điều trị theo cách mãn tính. Béo phì là một bệnh mãn tính cần được điều trị theo cách mãn tính,” nói Seeley. “Nếu bạn chỉ cần cung cấp quyền truy cập một lần, thay vì mỗi tuần, việc sử dụng chiến lược này sẽ tăng lên và mang lại lợi ích cho nhiều bệnh nhân hơn.”