Buzz
Cuộc thai nghén diễn ra hoàn toàn bình thường. Vào mùa xuân năm 2003, Danielle Messer chuẩn bị đón đứa con thứ hai của mình vào thế giới—một thế giới có vẻ ổn định hơn, chắc chắn hơn, được lập kế hoạch hơn so với khi bà, lúc là một thiếu niên, đã sinh con trai của mình, Taylor. Sau nhiều năm làm một mẹ đơn thân, Messer, bây giờ 25 tuổi, có một đối tác vững vàng, một công việc làm thợ làm đẹp có thu nhập tốt và kế hoạch theo đuổi một bằng cấp đại học mà bà đã trì hoãn lâu dài. Rồi đứa bé mới chào đời.
“Ngay từ đầu có điều gì đó không đúng,” Messer nói. Ari (viết tắt của Aristotle) “nhão nhao,” theo lời của bà. “Anh ấy không chịu ăn. Anh ấy thức dậy không thực sự nhiều lắm, ngay cả sau vài ngày đầu tiên. Anh ấy không tỉnh táo. Cơ bắp của anh ấy khá yếu.” Các bác sĩ ở Louisville, Kentucky—nơi Messer và Ray, bây giờ là chồng bà, sống—tiến hành các xét nghiệm nhưng chỉ có thể đưa ra một chẩn đoán là “thất bại trong việc phát triển.” Messer hiểu cụm từ chung này có nghĩa là “Chúng tôi không biết.”
Cha mẹ của Ari đã đưa anh về nhà, nhưng khi những tháng trôi qua, tình trạng của đứa bé trở nên tồi tệ hơn. Trong những dịp hiếm hoi khi Messer có thể đặt anh ta bú, anh ta thường nôn sau đó. Khi anh ấy được 7 tháng tuổi, bác sĩ đã thực hiện một ca phẫu thuật trong đó thực quản của anh ta được cuốn quanh phía trên dạ dày để ngăn chống nôn mửa; đồng thời, họ cắm một ống cung cấp thức ăn. Một thời gian dài, Ari tăng cân, bắt đầu thốt ra những từ ngữ nguyên thủy, chơi patty-cake. Trong hành trình liên tục của họ để hiểu rõ tình trạng của anh, bác sĩ của anh gửi một mẫu cơ bắp của anh đến một phòng thí nghiệm ở Atlanta. Đó là khoảng thời gian Messer gặp từ mới trong một từ vựng đang mở rộng của sự kinh hoảng: mitochondria. Các bác sĩ bắt đầu nghĩ rằng sự thất bại trong việc phát triển của Ari là một triệu chứng của bệnh mitochondrial.
Mitochondria là những cơ quan tầm nhỏ lơ lửng trong gel, hoặc cytoplasm, của tế bào—hàng trăm nghìn trong gần như mọi tế bào trong cơ thể người. Chúng giống như các quốc gia độc lập bên trong vương quốc lớn của tế bào: Mitochondria có DNA riêng, các protein riêng, các đường truyền chuyển hóa năng lượng riêng. Bởi vì chúng đóng một vai trò quan trọng trong việc điều phối quá trình chuyển đổi hóa học của cơ thể từ chất dinh dưỡng thành năng lượng, nên chúng thường được biết đến dưới tên gọi nhà máy năng lượng của tế bào. Và khi chúng hoạt động kém, những điều rất tồi tệ có thể xảy ra.
Bệnh mitochondrial đại diện cho một chuỗi bệnh lý hiếm nhưng tàn phá, thường bắt nguồn từ một chữ cái DNA bị lạc lõng, thường ở mitochondria nhưng đôi khi ở nhân tế bào. Gần như từ khoảnh khắc sinh ra, nhiều trẻ em mắc bệnh mitochondrial (ít nhất 1,000 trường hợp mỗi năm tại Hoa Kỳ) gặp khó khăn trong việc di chuyển, hô hấp, hoặc phát triển bình thường. Có nhiều loại bệnh mitochondrial, nhưng trong số đó, một trong những loại đáng sợ nhất là hội chứng Leigh. Trẻ sơ sinh mắc hội chứng Leigh hiếm khi sống sót đến sinh nhật thứ hai của họ. Khi Messer lục lọi internet để tìm mọi chút thông tin có thể giúp đỡ Ari, bà nghĩ, “Làm ơn đừng phải là bệnh này.”
Sự cải thiện của Ari sau ca phẫu thuật chỉ kéo dài ngắn hạn. Hơi thở của anh ta trở nên yếu dần. Anh ấy phát ban có vẻ giống như bệnh croup, Messer nhớ lại, và vào tháng 10 năm 2004, khi anh ta 18 tháng tuổi, cha mẹ anh phải đưa anh đến phòng cấp cứu, nơi các bác sĩ quyết định Ari cần một phẫu thuật trách để anh ta có thể ở trên máy thở vô thời hạn. Một MRI sau phẫu thuật chỉ ra sự teo não nặng nề. “Họ đến và nói với tôi, nói chung, anh ấy sẽ không bao giờ giống như trước,” Messer nhớ lại, “và họ thật sự xin lỗi.”
Các hình ảnh não và một mẫu cơ bắp khác của Ari đã được gửi đến Juan Pascual, một chuyên gia về bệnh mitochondrial tại Đại học Columbia. Cuối cùng đã có sự rõ ràng trong chẩn đoán, mặc dù không phải là loại mà Messer và chồng hy vọng. Pascual chẩn đoán Ari mắc hội chứng Leigh. “Khi chúng tôi có được chẩn đoán của mình,” Messer nói, các bác sĩ ở Louisville “có vẻ nói rằng họ không mong anh ấy sống lâu nữa.”
Danielle và Ray đưa Ari về nhà, đợi chờ điều không thể tránh khỏi. Tình hình đã khó khăn từ trước, với Taylor 8 tuổi và bây giờ là sự đòi hỏi chăm sóc Ari, người bị kết nối với máy thở, không thể nói chuyện hoặc tương tác, hầu hết chức năng não của anh ấy đã bị xói mòn. Messer có sự giúp đỡ của người hộ sinh một phần thời gian, nhưng bảo hiểm Medicaid của bà không bao gồm sự giúp đỡ 24 giờ mỗi ngày. Bà hoãn lại kế hoạch đại học của mình. “Tôi không biết làm thế nào tôi đã làm được,” Messer nói, “nhưng tôi đã làm được.” Mặc dù dự đoán, Ari không chết. Khi anh ấy 8 tuổi, cha mẹ anh chuyển anh ta đến Trại Cho Những Đứa Trẻ Vô Tội, một cơ sở chăm sóc nhi đặc biệt tại Louisville, nơi anh ta nhận được sự chăm sóc xung quanh giờ.
Messer vẫn còn trẻ. Bà muốn có thêm một đứa trẻ. Nhưng bà bị ám ảnh bởi sự đau khổ mà Ari phải chịu đựng. Trẻ em thừa kế DNA mitochondrial từ mẹ. Messer mang một lỗi chính tả trong DNA của bà, và mọi đứa trẻ mà bà có trong tương lai đều có nguy cơ thừa kế nó. “Trong thời gian dài,” bà nói, “tôi đã sợ hãi khi mang thai.” Bà ngắn gọn xem xét việc nhận nuôi, nhưng bà thực sự muốn có một đứa trẻ có liên quan gen, vì vậy bà bắt đầu tìm cách sửa lỗi. Loại phẫu thuật gen học này, tuy nhiên, chưa bao giờ được thử nghiệm. Nó sẽ đòi hỏi người có kỹ năng kỹ thuật xuất sắc, vì điều đó có nghĩa là sửa chữa DNA trong hàng trăm nghìn mitochondria trong tế bào trứng của bà, một nhiệm vụ khổng lồ ở mức siêu vi.
Nói chung, dạng phẫu thuật gen học tưởng tượng này trong tế bào trứng hoặc tế bào tinh hoặc phôi giai đoạn sớm được biết đến là sửa gen dòng tinh. Can thiệp vào dòng tinh có lẽ là ranh giới gây tranh cãi nhất trong tất cả các khoa học y tế—một phần vì an toàn (nó có thể giới thiệu một thay đổi không thể lấy lại cho đứa trẻ) và một phần vì những lo ngại đạo đức về việc can thiệp vào di sản của con người. Nhiều người lo lắng về một tương lai trong đó chúng ta sẽ tạo ra “đứa trẻ được thiết kế,” lựa chọn DNA nhiễm sắc thể cho trí tuệ hoặc vẻ ngoại hình. Mặc dù mitochondria khiêm tốn không ảnh hưởng đến những đặc điểm đó, sửa đổi DNA của chúng vẫn sẽ giới thiệu một sự thay đổi có thể thừa kế cho các thế hệ tương lai.
Mà không hiểu rõ hoàn toàn bước vào bãi lầy khoa học và đạo đức mà bà đã bước vào, Messer đã quay lại internet và văn học khoa học. Đầu năm 2012, bà tình cờ thấy một quảng cáo tuyển người hiến trứng cho các thí nghiệm của một nhà nghiên cứu tên Shoukhrat Mitalipov tại Trung tâm Nghiên cứu Linh trưởng Quốc gia Oregon ở Beaverton, Oregon. Ngay từ năm 2009, Mitalipov đã tìm ra cách thay thế DNA mitochondrial trong tế bào trứng của khỉ rhesus, tạo ra phôi thai và cuối cùng là con cái nơi sự thay đổi gen được truyền đi. Bây giờ, anh ấy đang tuyển phụ nữ để thử nghiệm sửa chữa mitochondrial trong trứng người.
Đến khi Messer nhìn thấy quảng cáo tuyển người hiến trứng, Mitalipov đã bắt đầu một loạt thí nghiệm sơ bộ trên những người hiến trứng người khỏe mạnh. Sau đó, anh nhận được một tin nhắn nói rằng một phụ nữ ở Kentucky đã cố gắng liên lạc với anh ấy. Anh ta gọi lại vào cuối ngày đó, và đó là lúc anh ta lần đầu tiên gặp mẹ của Ari. “Shoukhrat không tìm thấy Danielle,” một nhà nghiên cứu trong phòng thí nghiệm của anh ta nói. “Danielle tìm thấy Shoukhrat.”
Mitalipov đôi khi tự gọi mình là một “bác sĩ phẫu thuật trứng.” Anh ấy có vóc dáng nhỏ gọn, với đôi mắt tối đen sâu, đôi má cao, và một mái tóc đen óng ả mạnh mẽ. Sinh ra từ dòng dõi Uighur ở Kazakhstan ngày nay, anh ấy có cơ hội tiếp xúc sớm nhất với sinh học từ việc chăm sóc cừu và bò gia đình. Kinh nghiệm đó phục vụ anh ấy rất tốt khi anh nhận bằng Tiến sĩ vào năm 1994 tại Học viện Y học Nga ở Moscow, chuyên sâu về tế bào gốc phôi và y học di truyền. Trong khi học, anh ấy kiếm thêm tiền bằng cách chơi guitar trong một ban nhạc, và anh ấy phát triển tình yêu với âm nhạc blues. Khi anh ấy nhận được học bổng để làm việc ở Mỹ vào năm 1995, anh ấy rất vui mừng (“nơi sinh ra của âm nhạc blues!”). Sau một nghiên cứu sau tiến sĩ về nông nghiệp tại Đại học Utah State, anh ấy được đề nghị làm việc như một nhà nghiên cứu chính thực, thực hiện nghiên cứu nâng cao hơn tại cơ sở linh trưởng Oregon.
Chuyên môn khoa học của Mitalipov không được định hình bởi đào tạo y học hoặc cuộc gặp gỡ với bệnh nhân nhiều như là sinh sản động vật, và đặc biệt là bằng cách sử dụng kỹ thuật thụ tinh in vitro cho gia súc nông nghiệp. Nói về mặt tri thức, anh ấy làm việc với nhóm các nhà sinh học, những người, vào những năm 1990, cuối cùng đã tạo ra Dolly, con cừu nhân bản. Khi kỹ năng nhân bản của anh trở nên phức tạp hơn, anh ta nảy vào sự hâm mộ, gần như là sùng bái, cho những bí mật ẩn giấu trong tế bào trứng—không chỉ là mitochondria, mà còn là những “yếu tố nữ” kiểm soát bí mật số phận của sự phát triển phôi thai sớm.
Trong gần một thập kỷ, phòng thí nghiệm Oregon của anh ấy đã công bố một chuỗi bài báo về phát triển phôi thai ở khỉ và cách thức thao tác nó, đạt đỉnh điểm trong một bài báo năm 2009 trên tạp chí Nature. Bài báo đó thông báo về sự ra đời của các linh trưởng đầu tiên—năm con khỉ rhesus được đặt tên là Mito, Tracker, Spindler, Spindy và Crysta—được tạo ra từ những quả trứng trong đó DNA mitochondrial đến từ một quả trứng quyên từ một người quyên góp sử dụng phương pháp gọi là truyền trục. Ngày nay, trên tường ngay ngoài văn phòng của Mitalipov tại Đại học Y tế và Khoa học Oregon, có bức tranh chân dung của một số con khỉ đó, người đã xuất hiện trên bìa các tạp chí khoa học như Nature, Cell, và những tạp chí uy tín khác trong lĩnh vực nghệ thuật phân tử. Một số con có con. Theo một bài báo được xuất bản cách đây hai tháng, những chú khỉ có kỹ thuật gen đã hiển thị sự phát triển bình thường, sức khỏe tổng thể, và không có vấn đề về vô sinh sau mười năm quan sát.
Nhưng mục tiêu của Mitalipov không phải là chữa trị bệnh mitochondrial ở khỉ; khỉ dường như không phát triển nó từ đầu. Thay vào đó, những con linh trưởng cung cấp cho anh ta cơ hội thử nghiệm kỹ thuật truyền trục, mà anh ấy hy vọng có thể được sử dụng cho điều trị thay thế mitochondrial ở người. “Shoukhrat là một người rất là 'Tôi sẽ làm nó'”, Carol Brenner, một nhà sinh học chuyên nghiên cứu về công nghệ hỗ trợ sinh sản tại Đại học New England, nói. “Anh ấy là người rất quyết tâm và một chuyên gia về kỹ thuật nano. Về mặt kỹ thuật, anh ấy là tuyệt vời. Và anh ấy làm việc rất, rất chăm chỉ.” Mitalipov mong đợi các bác sĩ thụ tinh in vitro (IVF) sẽ tiếp tục công việc, nhưng không có ai làm. “Tôi đã được nói, ‘Nếu bạn muốn công nghệ của mình chuyển vào phòng mạch, bạn phải tự làm,’” anh ấy nói. Năm 2011, với sự hỗ trợ của Đại học Y tế & Khoa học Oregon, Mitalipov thành lập một nhóm nghiên cứu phôi thai nhỏ để theo đuổi mục tiêu của mình. Anh ta đã thiết lập cửa hàng ở một văn phòng góc tầng 13 với tầm nhìn ra núi Hood gần 80 dặm về phía đông. Chỉ ba tầng phía dưới là phòng thí nghiệm IVF nơi đồng nghiệp chính của anh, Paula Amato, một chuyên gia về vấn đề vô sinh, thu thập trứng của phụ nữ quyên góp.
Nhiều chuyên gia đạo đức sinh học đã lên án việc chỉnh sửa trứng hoặc phôi thai, các nhóm tôn giáo đã lên án nó, và các cơ quan quản lý chính phủ Hoa Kỳ từ chối thậm chí còn xem xét khả năng cho phép điều này. Điều đó không làm mất hứng thú Mitalipov và Amato. Cũng như Mitalipov không phân biệt giữa việc sửa chữa gen mitochondrial và gen hạt nhân; phương pháp thay thế mitochondrial, anh ấy nói, là “một trong những hình thức của trị liệu gen đường phôi”—một thay đổi có thể được truyền lại cho những thế hệ tương lai. Mục tiêu tổng thể của nhóm Oregon là ngăn chặn bệnh tật và làm như vậy bằng cách kết hợp công nghệ IVF với các kỹ thuật sửa gen. Ngoài bệnh mitochondrial, có 10.000 bệnh được gây ra bởi các đột biến di truyền trong DNA hạt nhân ảnh hưởng đến hàng trăm triệu người trên khắp thế giới, Mitalipov nói—bệnh Huntington, bệnh nghẽn mũi, thiếu máu hồng cầu hình cưa, và một số dạng ung thư vú, chỉ là một số—và sửa chữa những đột biến đó rất sớm, trong trứng hoặc trong phôi thai sớm, có thể giảm bớt sự đau đớn của con người. Hiện tại, cách tiếp cận hợp lý nhất là sửa chữa thông qua thay thế mitochondrial. Đó là lý do tại sao, năm 2009, ngay sau khi công bố các thí nghiệm trên khỉ, anh ấy đã đẩy mạnh để thực hiện thí nghiệm gene đường phôi người. “Bởi vì tôi đang phát triển các phương pháp điều trị, tôi phải làm điều đó,” anh ấy nhớ lại khi nói với sếp của mình tại Oregon. “Tôi không thể chỉ tiếp tục làm mọi thứ trên một con khỉ.”
Đến năm 2012, các chuyên gia đạo đức sinh học và cơ quan quản lý dường như sẵn lòng xem xét loại can thiệp này, và Mitalipov bắt đầu thảo luận với Cơ quan Quản lý Thực phẩm và Dược phẩm về một thử nghiệm lâm sàng về thay thế mitochondrial sử dụng kỹ thuật truyền trục của anh ấy. Trong những cuộc thảo luận ban đầu về các bước cần thiết để tiến triển ở con người, Mitalipov nói rằng FDA yêu cầu nhóm Oregon thực hiện một vòng thứ hai thí nghiệm trứng người, chứng minh rằng anh ấy có thể áp dụng phương pháp vào trứng của phụ nữ đã sinh con mắc bệnh mitochondrial và chứng minh rằng kỹ thuật sẽ loại bỏ toàn bộ DNA mitochondrial đột biến. Không có ý định sản xuất thai nghén; các thí nghiệm sẽ bắt đầu và kết thúc trong một chén.
Không lâu sau khi các cuộc thảo luận bắt đầu với FDA, Mitalipov thuê một nghiên cứu viên tên là Amy Koski làm người phối hợp lâm sàng cho cuộc thử nghiệm, và anh ấy gửi cô gặp gỡ các gia đình liên quan đến Hiệp hội Bệnh mitochondrial Đồng hợp. Đến mùa thu năm 2014, Koski đã xác định được bốn phụ nữ đã sinh con mắc bệnh mitochondrial và sẵn lòng quyên góp trứng cho nghiên cứu của Mitalipov. Một trong những phụ nữ đó là người đã gọi điện cho Mitalipov ba năm trước đó, Danielle Messer.
Messer háo hức tham gia vào nghiên cứu của Mitalipov. Nhưng quá trình này phức tạp. Đối với những nhà khoa học quan tâm đến việc vọc nghịch với dòng gen đường phôi của con người, có ba nơi để giới thiệu chỉnh sửa—trong trứng của phụ nữ, trong tinh trùng của đàn ông, hoặc ở các giai đoạn sớm nhất của phôi thai, khi tất cả các gen được lưu trữ trong tế bào gốc và các mô chưa bắt đầu chuyên biệt. Trong trường hợp của bệnh mitochondrial, tuy nhiên, hầu hết mọi thứ đều giới hạn trong quả trứng. Các thí nghiệm sẽ yêu cầu Messer trải qua quy trình khai thác trứng đầy gian nan. Sau đó, nhà nghiên cứu sẽ tạo ra phôi thai ống nghiệm từ những quả trứng đó; họ làm điều này để thu hoạch tế bào gốc phôi thai, để họ có thể theo dõi và phân tích các biến đổi gen đã được giới thiệu. Việc tạo ra phôi thai yêu cầu việc sử dụng tinh trùng của người quyên góp, nhưng chồng của Danielle sợ hãi máy bay suốt đời và phản đối ý tưởng lên máy bay để tham gia cùng cô trong chuyến thăm nghiên cứu kéo dài một tháng. Vì vậy, vào mùa thu năm 2014, cặp đôi đã lên Nissan Pathfinder của họ và lái xe, với ba chú chó, 2.300 dặm từ Louisville đến Portland.
Không giống như kho gen hạt nhân chính, mitochondrial giống như hàng trăm nghìn thư viện chi nhánh thông tin gen lơ lửng trong chất nền của tế bào trứng của con người. Mỗi chi nhánh có một ngăn chứa riêng biệt của DNA bao gồm 37 gen, so với 30.000 gen trong hạt nhân.
Đó là lý do tại sao Mitalipov nuôi dưỡng kỹ năng của mình như một bác sĩ phẫu thuật trứng. “Chúng tôi tập trung vào trứng,” anh ấy nói với nụ cười. Kỹ thuật truyền trục mà anh ấy phát triển liên quan đến việc thao tác tế bào trứng vào đúng thời điểm.
Ngay khi trứng được thu thập trong phòng thụ tinh ống nghiệm của Amato, từ cả một người phụ nữ mang mitochondrial đột biến và một người quyên góp khỏe mạnh, chúng được đưa lên tầng 13. Ở đó, với sự giúp đỡ của một kính hiển vi công suất cao, một hệ thống ánh sáng phân cực được thiết kế tùy chỉnh và một cú nhẹ được rèn luyện trên trứng bò và trứng khỉ, Mitalipov tạo ra một tế bào trứng người được sửa đổi. Trục là một loại giàn nội bộ mà kẹp vào và hướng dẫn chuyển động của DNA nhiễm sắc thể trong một giai đoạn cụ thể của phân chia tế bào sinh sản. Kỹ thuật này cho phép Mitalipov định vị và loại bỏ trục cùng với các nhiễm sắc thể không thể nhìn thấy khác từ tế bào trứng của người quyên góp khỏe mạnh, chỉ để lại cytoplasm (với mitochondria bình thường). Từ trứng của người mang như Messer, anh ấy sử dụng cùng kỹ thuật để cô lập complex trục và nhiễm sắc thể, tách chúng ra nhẹ nhàng khỏi phần còn lại của tế bào—“như nhai kẹo cao su,” anh ấy nói—cho đến khi nó tạo ra một túi chứa riêng biệt của DNA nhiễm sắc thể. Cành nhỏ này của DNA sau đó được nối với cytoplasm khỏe mạnh của tế bào người quyên góp.
Khi thủ tục diễn ra mượt mà, tế bào trứng được sửa đổi sẽ có DNA nhiễm sắc thể của một người mẹ tiềm năng như Messer và DNA mitochondrial của người quyên góp. Nói cách khác, kỹ thuật này bảo tồn thư viện gen trung ương của người mẹ, trong khi tất cả các thư viện chi nhánh, với văn bản DNA bị hỏng của chúng, được để lại. Sau đó, trứng sửa đổi được thụ tinh ngay lập tức bằng cách sử dụng kỹ thuật IVF tiêu chuẩn để tạo ra một phôi thai; phôi thai không bao giờ được cấy, mà thay vào đó được sử dụng để thu hoạch tế bào gốc phôi thai, giúp tiếp tục phân tích phân tử.
Trên đường đi từ văn phòng của Amy Koski tại Oregon Health & Science có treo một poster khoa học hiển thị bốn quả trứng người đã được đội ngũ của Mitalipov sửa đổi. Nó không được viết bất cứ đâu trên đồ họa, nhưng cả bốn quả trứng đều từ Messer, và chúng giải thích sự kinh hoảng của cô về thai nghén. Ba trong số chúng có dấu vết đột biến không đáng kể, nhưng quả còn lại có 40% mitochondria bị đột biến, điều này đồng nghĩa với nguy cơ cao truyền bệnh. Mọi thai nghén sẽ là một cú đánh may rủi.
Một trong những điều kiện để tham gia nghiên cứu là trứng quyên góp không thể được sử dụng cho mục đích sinh sản. Messer biết điều đó. Nhưng cô vẫn hy vọng. Cô nhớ đã hỏi cả Mitalipov và Koski xem có cách nào để lưu giữ một trong những phôi thai thí nghiệm để sau này cấy ghép. “Cô ấy rất, rất rõ ràng rằng cô ấy chỉ muốn trứng của mình được thụ tinh với tinh trùng của chồng, chỉ trong trường hợp chúng ta có thể bao giờ nhận được sự chấp thuận cho bất cứ điều gì,” Koski nhớ lại. “Và tôi nói, ‘Điều đó không bao giờ xảy ra, Danielle.’” Mitalipov cũng phải nói không với cô ấy. “Mỗi phụ nữ quyên góp cho dự án đều hỏi và cầu xin và làm rõ và kiểm tra lại và hỏi lại, ‘Bạn chắc chắn chúng ta có thể không lưu giữ một trong những phôi thai đó chứ?’” Koski nói về những phôi thai thí nghiệm. “Và tôi tiếp tục nói, ‘Tôi xin lỗi, tôi xin lỗi.’ Đó là câu chuyện giống nhau, mỗi lần.”
Ngay cả khi nhóm nghiên cứu tại Oregon bị cấm chuyển hoặc thậm chí lưu giữ những phôi thai đó, Messer nuôi hy vọng rằng cô có thể tham gia một thử nghiệm lâm sàng một ngày nào đó. Trong giai đoạn 2014 và 2015, theo Mitalipov, nhóm Oregon tiếp tục đàm phán với FDA về việc phát triển một thử nghiệm để thử nghiệm việc thay thế mitochondrial ở phụ nữ mang đột biến. Trong khi đó, Messer và chồng đã đưa ra một quyết định khó khăn đầy áp lực: Gia đình chuyển đến Nam Carolina, nơi Messer đã có một công việc mới. Họ quyết định Ari, nay đã 11 tuổi, sẽ có cuộc sống tốt hơn khi ở lại tại cơ sở chăm sóc ở Louisville.
Mitalipov không phải là người duy nhất theo đuổi thay thế mitochondrial. Một nhóm đáng kể tại Đại học Columbia đã phát triển các kỹ thuật để điều trị, cùng với một nhóm tại Đại học Newcastle ở Anh. Thực sự, một cuộc tranh luận đã diễn ra ở Vương quốc Anh xoay quanh những gì báo chí gọi là “trẻ em ba phụ huynh.” Khác với Hoa Kỳ, Vương quốc Anh có một quy trình khoa học và đạo đức hình thành chính thức để thảo luận về thử nghiệm này về việc sửa đổi dòng gen. Cơ quan chính phủ được biết đến với tên gọi Tổ chức Quản lý Phôi và Nghệ thuật Sinh sản đã, từ những năm đầu thập kỷ 1990, quy réglementer ngành công nghiệp IVF ở Anh, và nó đã xem xét giá trị khoa học của thay thế mitochondrial rất sớm. Quốc hội đã tranh luận về đạo đức của thay thế mitochondrial trước khi chấp thuận việc sử dụng công nghệ này vào năm 2015. Với những dấu ấn chấp thuận này, một nhóm tại Viện Y học Gen tại Đại học Newcastle đã đề xuất và sau đó nhận được, một giấy phép để áp dụng phương pháp thay thế mitochondrial.
Nhóm nghiên cứu ở Oregon đã bị sốc bởi lệnh cấm của Quốc hội. Vì điều khoản này ngay cả ngăn chặn FDA nhận thức cả thử nghiệm lâm sàng đề xuất của họ, nhóm của Mitalipov cuối cùng đã bắt đầu tìm kiếm ở ngoài Hoa Kỳ. Họ đã thăm dò việc hợp tác với bác sĩ ở Thái Lan và Trung Quốc nhưng nhanh chóng biết rằng điều này không khả thi, vì những quốc gia đó cấm quyên góp trứng. Messer nói rằng cô sẵn sàng bay đến bất kỳ nơi nào trên thế giới để trải qua phương pháp thay thế. Nhưng chồng cô vẫn từ chối bay đến bất cứ đâu cả, và anh ấy—hoặc ít nhất là tinh trùng của anh ấy—cần phải có mặt trong quá trình thực hiện. Trong một phần kỳ lạ của tình hình thương mại toàn cầu, nhóm Oregon biết được rằng việc gửi các gametes người, kể cả tinh trùng, từ Hoa Kỳ là bất hợp pháp.
Vào cuối tháng 12 năm 2015, chỉ vài tuần sau khi điều khoản của Quốc hội trở thành luật, nhóm Oregon phát hiện ra một vấn đề lớn hơn, liên quan đến bí mật của sinh học con người chứ không phải là quyền lực của birocracy. Eunju Kang, một nghiên cứu viên sau tiến sĩ trong phòng thí nghiệm của Mitalipov, nhận thấy điều gì đó rất lạ trong các thí nghiệm mà FDA đã yêu cầu ban đầu. Điều đó làm cô ta kinh ngạc, thậm chí cô đổ lỗi đồng nghiệp của mình ngay từ đầu.
Nhóm nghiên cứu Oregon đã làm việc hết mình trong kỳ nghỉ Giáng sinh để hoàn thành việc phân tích tế bào gốc tạo ra từ những quả trứng được chỉnh sửa. Đến thời điểm đó, họ đã làm chế biến kỹ thuật chuyển giao sao cho họ có thể thay thế đến 99% của tế bào năng lượng không đúng bằng tế bào năng lượng khỏe mạnh; chỉ có một lượng rất nhỏ của ADN liên quan đến bệnh tật vẫn dính vào trục khi nó được hợp nhất với trứng nhà tài trợ khỏe mạnh. Vì vậy, họ mong đợi rằng các tế bào phôi sau cùng sẽ có năng lượng không đúng. Nhưng tại một điểm nào đó, Kang, người đang dẫn đầu công việc này, nhận thấy điều đó không phải là sự thật. “Gen đột biến đây!” cô ta kêu lên. “Ai đó đã làm sai! Mọi thứ đều sai!”
Nhưng không có ai đã làm sai. Trong một số tế bào gốc phôi được chỉnh sửa, ADN tế bào năng lượng “tốt” bắt đầu dần biến mất, dường như bị chiếm đoạt bởi tế bào năng lượng đột biến “xấu”. Kang kiểm tra kỹ lưỡng tất cả các dòng tế bào. Một số dòng tế bào phôi được chỉnh sửa từ ba phụ huynh ban đầu ban đầu lành mạnh, nhưng bằng cách nào đó, không thể giải thích, đột biến đã bắt đầu xuất hiện lại với mỗi thế hệ tế bào tiếp theo.
Ban đầu, Mitalipov cũng không tin vào kết quả. Ngay sau kỳ nghỉ lễ, ông đã triệu tập một cuộc họp sáng sớm để xem xét dữ liệu. Các nhà nghiên cứu vẫn đang chấn động từ tin tức về điều khoản của Quốc hội, và giờ đây đột biến đã xuất hiện lại một cách không ngờ. Hơn nữa, các chính trị gia Anh gần đây đã cho phép các nhà khoa học ở Anh tiến hành một thí nghiệm thay thế tế bào năng lượng tương tự trên người. Kết quả bất ngờ ở Oregon cho thấy rằng phương pháp có thể không an toàn như các thí nghiệm trên khỉ đã chỉ ra.
Mitalipov vẫn tin rằng đã có một sai sót; họ không thấy điều gì giống như vậy ở khỉ. Nhưng Kang tiếp tục theo dõi các dòng tế bào—“khá là một cách yên lặng,” như Koski mô tả—và cuối cùng đã tích luỹ đủ bằng chứng để mọi người phải chấp nhận kết luận của cô. Như Mitalipov nói gần đây, “Ai ngờ 99 phần trăm không đủ tốt?”
Nhóm Oregon nhanh chóng đưa ra một bài báo về hiện tượng này, được biết đến là sự hoàn nguyên; Nature công bố nó vào tháng 12 năm 2016. Bài báo đã khơi mào một cuộc tranh cãi khoa học quyết liệt giữa nhóm Portland và Newcastle, đã tiếp tục diễn ra trên các trang của Nature và các diễn đàn khác cho đến ngày nay. Kể từ năm 2017, khi nhóm Newcastle nhận được sự chấp thuận của cơ quan quản lý để thử nghiệm hai trường hợp đầu tiên của phương pháp thay thế tế bào năng lượng trên người, các nhà khoa học Anh đã từ chối bình luận về các thử nghiệm lâm sàng đang diễn ra của họ. Cho đến tháng 1 năm 2021, cơ quan sức khỏe và thụ tinh đã phê duyệt việc sử dụng phương pháp thay thế tế bào năng lượng trong 22 trường hợp tại Anh, tất cả đều thuộc nhóm Newcastle. Một người phát ngôn của cơ quan nói, “Do số lượng ít người được điều trị, chúng tôi không thể tiết lộ thông tin về thai nghén hoặc kết quả tiếp tục.” Người phát ngôn thêm, “Chúng tôi không nhận được báo cáo về sự hoàn nguyên diễn ra.”
Khám phá về sự hoàn nguyên đã khiến tất cả mọi người nghỉ lại khi nghĩ về sự thay đổi gen mitochondrial—và, trong một quan điểm lớn hơn, sự sửa đổi gen dòng tế bào. Đó là một lời nhắc nhở nữa rằng khoa học là về việc khám phá những điều chưa biết, và đôi khi Mẹ Thiên Nhiên trả lời một câu hỏi thử nghiệm bằng một câu trả lời hoàn toàn không mong đợi. Điều này đủ để thuyết phục các nhà nghiên cứu Oregon rằng thủ tục có thể không loại bỏ bệnh tật mà không cần thêm biện pháp bảo vệ. “Đó chỉ là một phần trăm nhỏ,” Amato nói—chỉ có hai trong số 15 dòng tế bào gốc cho thấy dấu hiệu của sự hoàn nguyên. “Nhưng nếu điều đó xảy ra, có thể đã là một thảm họa.”
Sự hoàn nguyên cũng ít nhất làm trì hoãn tạm thời mọi hy vọng của những người mẹ mang theo đột biến. Khi Messer kể lại toàn bộ câu chuyện cho tôi trong một quán cà phê tại Colorado Springs, Colorado, nơi cô và gia đình hiện đang sống, đôi mắt cô ướt đúng vào lúc chúng tôi thảo luận về vấn đề hoàn nguyên, với ẩn ý rằng MRT có thể chưa sẵn sàng cho phụ nữ có đột biến mitochondrial muốn có con của mình. Messer nói cô vẫn sẵn lòng thử nghiệm MRT, ngay cả khi có khả năng hoàn nguyên. Nhưng rồi lại có một phát triển không ngờ khác. Messer mang thai vào năm 2016.
Trong khi Mitalipov và đội ngũ của ông không thể sửa chữa đột biến của Messer, họ vẫn đã giúp được. Với sự cho phép đặc biệt từ hội đồng xem xét tổ chức của bệnh viện, họ thực hiện phân tích mitochondrial phức tạp trên mẫu từ các xét nghiệm prenatal của Messer trong khi thai nghén tiến triển. Phân tích xác định một tỷ lệ được biết đến là tải đột biến, có thể thay đổi từ mô này sang mô khác. Gia đình biết tỷ lệ cao nhất thuộc về họ bởi vì nó đặt ra cơ hội có một đứa trẻ khỏe mạnh hoặc một đứa trẻ bị tổn thương nặng. Một tải đột biến trên 40 phần trăm có khả năng tạo ra một căn bệnh nghiêm trọng. Trong một số mô của Ari, nó là 97 phần trăm. “Nếu họ không thể thực hiện bất kỳ loại kiểm tra nào cho tôi, tôi nghĩ rằng tôi sẽ không tiếp tục thai nghén,” Messer nói. “Quá rủi ro khi không biết. Ngay cả khi bạn biết một chút, điều đó cũng đáng sợ.” Các bài kiểm tra, mặc dù còn sơ bộ, cho thấy rằng đứa trẻ sẽ không mắc bệnh mitochondrial. Sylus, con trai thứ ba của cô, đã được sinh vào năm 2016 với một tải đột biến thấp, khoảng 10 phần trăm, và vẫn khỏe mạnh.
Bức tranh về sửa đổi dòng tế bào nói chung—khoa học, xã hội, pháp lý, và đạo đức—đã trở nên, nếu có gì, phức tạp hơn kể từ khi Sylus ra đời. Sự hoàn nguyên trong các thí nghiệm mitochondrial đến như một bất ngờ, nhưng Mitalipov vẫn kiên định trong niềm tin rằng sửa đổi dòng tế bào có thể tạo ra cải thiện đáng kể trong sức khỏe con người. Vì vậy, trong khi họ đang theo đuổi việc sửa chữa mitochondrial, nhóm Oregon cũng tập trung phát triển các kỹ thuật cho phép họ tiếp cận vào hạt nhân tế bào của tế bào trứng hoặc phôi sớm và sửa chữa đột biến gây bệnh. Họ bắt đầu nỗ lực này bằng cách sử dụng Crispr, một công cụ hứa hẹn có khả năng nhắm mục tiêu vào đoạn ADN cụ thể, cắt bỏ đột biến và thay thế sửa chữa gen.
Và họ dường như đạt được thành công. Năm 2017, trên tạp chí Nature, Mitalipov, Amato và đồng nghiệp của họ báo cáo về sự thử nghiệm đầu tiên được đồng nghiệp xem xét để sửa chữa một đột biến gen trong phôi người—một đột biến gây ra một tình trạng tim kế thừa được gọi là tăng cường cơ tim. Các thí nghiệm không đi xa khỏi phòng thí nghiệm, và không có phôi nào được cấy vào người. Báo cáo năm 2017 đã gây ra tranh cãi, và nó đã bị tranh cãi đến mức mấy tháng trước khi các nhà nghiên cứu tại Đại học Columbia, do Dieter Egli dẫn đầu, đăng một bài báo trên tạp chí Cell gợi ý rằng nhóm Oregon đã mắc sai lầm. Mitalipov vẫn kiên quyết với những phát hiện của mình, nhưng ông sẽ là người đầu tiên nói với bạn rằng phiên bản sớm của Crispr là một công cụ khá thô để chỉnh sửa gen. Nó tuy tốt cho việc tạo ra đột biến, điều đó đã rất hữu ích trong nghiên cứu cơ bản, nhưng nó có thể bào mò ADN ở những nơi không mong muốn và không hiệu quả khi sửa chữa đột biến. Vì lý do đó, Mitalipov đã chuyển sang các phương pháp khác để chỉnh sửa gen.
Và Mitalipov và Amato vẫn tiếp tục công việc trên phương pháp thay thế tế bào mitochondrial. Vào ngày 31 tháng 1 năm 2018, sau nhiều năm thí nghiệm sơ bộ được tiến hành theo yêu cầu của FDA, đề nghị chính thức của nhóm nghiên cứu Oregon để thực hiện thử nghiệm trên người về phương pháp thay thế tế bào mitochondrial đã đến tại trụ sở của FDA. Họ biết rằng đề xuất dày như cuốn sách sẽ bị chết người ngay từ đầu vì điều khoản của Quốc hội, nhưng họ cảm thấy rằng việc từ chối của FDA thậm chí là công nhận yêu cầu cũng làm cho nỗ lực tìm địa điểm thí nghiệm lâm sàng ở nước ngoài trở nên hợp pháp.
Sau đó, tình khí chính trị đối với sự thay đổi gen dòng tế bào trở nên tồi tệ hơn. Tháng 11 năm 2018, tại một cuộc họp ở Hồng Kông, nhà khoa học Trung Quốc He Jiankui tiết lộ rằng hai đứa trẻ ở Trung Quốc đã được sinh ra từ phôi mà ông đã chỉnh sửa. Ông đã sử dụng Crispr để loại bỏ một gen được biết đến là CCR5, tạo ra cổng mà virus HIV có thể xâm nhập vào tế bào người. Amato, người đã có mặt tại cuộc họp ở Hồng Kông, theo dõi cơn bão Twitter từ phòng khách sạn của mình khi tin tức về thí nghiệm phi pháp của He lan truyền. Ngày hôm sau, cô tham gia một bảng thảo luận về sự thay đổi gen dòng tế bào cùng với He, người mô tả về thí nghiệm của ông đã chiếm ưu thế trong cuộc thảo luận và gây ra lời lẽ lên án toàn cầu và kêu gọi tạm ngừng nghiên cứu như vậy. “Nó chắc chắn đã làm tăng nhận thức,” Amato nói một cách khô khan.
Khi anh nghe tin tức lần đầu tiên ở Portland, Peter Barr-Gillespie, phó chủ tịch điều hành và giám đốc nghiên cứu chính tại Đại học Y tế & Khoa học Oregon, nhớ lại nghĩ, “Chúa ơi! Điều đó sẽ tạo ra vấn đề!” Khi được hỏi về nó một năm sau đó, phản ứng của anh ấy được đo lường hơn. “Đó là một hành động không chịu trách nhiệm,” ông nói về thí nghiệm của He. Barr-Gillespie ước lượng rằng chúng ta cần ít nhất là năm năm nữa mới có thể chỉnh sửa phôi theo “một lộ trình có trách nhiệm.” “Có rất nhiều khoa học cần phải được giải quyết,” ông nói, “quan trọng nhất là làm thế nào để làm điều này một cách an toàn?” Một báo cáo được công bố vào tháng 9 năm 2020 bởi một ủy ban quốc tế danh tiếng đã gợi ý rằng nghiên cứu viên nên được phép tiếp tục phát triển công nghệ dưới sự hướng dẫn chặt chẽ trong khi làm việc về sự an toàn, hiệu quả và đồng thuận đạo đức.
Khoa học tiên tiến đầy những tượng đài cho lòng kiêu hãnh, sự nôn nóng và tốc độ chóng mặt của những nhà nghiên cứu quyết tâm thay đổi thế giới. Và tuy nhiên, đôi khi những nỗ lực đó dẫn đến những tiến bộ thực sự. Các thử nghiệm gen không được ủy quyền của Martin Cline tại UCLA trong những năm 1980 đã dẫn đến sự lên án rộng rãi; thời nay, gen chủng điều trị đang thể hiện sự hứa hẹn ngày càng cao. Các thử nghiệm lâm sàng ban đầu của kháng thể đơnoclonal trong những năm 1990 thất bại; những loại kháng thể này hiện nay là phương pháp điều trị quan trọng cho các bệnh, bao gồm cả Covid-19. Các tuyên bố hoành tráng về immunotherapy trong những năm 1980 không thành công, nhưng bây giờ một loại thuốc immunotherapy đã làm thay đổi cách điều trị ung thư. Và sự lo lắng đạo đức với công nghệ mới không nhất thiết dự báo sự suy giảm của chúng. Các nhà pionnier kiên trì và không bị những đối thủ gay gắt của mình nhìn nhận như là kẻ lừa dối và mục tiêu của công chúng, Robert Edwards và Patrick Steptoe, cuối cùng đã vượt qua sự phản đối khoa học, xã hội và pháp luật khó khăn.
Một bài báo gần đây của nhóm Oregon thực tế có thể đã làm hồi sinh hy vọng cho phương pháp thay thế tế bào mitochondrial ở người. Trong những thí nghiệm động vật sớm được tiến hành theo yêu cầu của FDA, nhóm của Mitalipov tiếp tục theo dõi năm con khỉ ban đầu được tạo ra thông qua phương pháp thay thế mitochondrial. Những con khỉ đó là bình thường về sinh sản, nhưng ở một con, nhóm nghiên cứu đã tìm thấy dấu hiệu của sự đảo ngược. Lượng DNA mitochondrial của mẹ tăng từ không đáng kể lên đến 17% trong một số cơ quan nội tạng, nhưng theo Amato, điều này vẫn “đáng kể dưới ngưỡng cho sự biểu hiện bệnh tật” nếu nó ở trong con người. Họ cũng đã thách thức một số định kiến sinh học lâu dài bằng cách cho thấy rằng, ở hai con khỉ, một số DNA mitochondrial trong hậu thế thứ hai xuất phát từ cha chúng thay vì từ mẹ chúng. Amato nói rằng kết quả tổng thể là “an tâm,” thêm rằng, “Cá nhân tôi cảm thấy rất tự tin về việc tiến lên với các thử nghiệm lâm sàng. Nếu chúng ta có sự chấp thuận, tôi sẽ rất hạnh phúc thực hiện điều đó tại Hoa Kỳ, ngay mai, nếu chúng ta có sự chấp thuận.”
Khi khoa học tiến triển, Aristotle Messer vẫn còn sống ở Louisville, vẫn sử dụng máy thở và ống cấp dưỡng, vẫn cần chăm sóc suốt ngày khi anh sắp đến ngày sinh nhật thứ 18 của mình. Vì đại dịch coronavirus, bố mẹ anh ấy không còn có thể thăm anh ấy nữa. Trước virus, Messer cố gắng thăm anh ấy càng nhiều càng tốt. “Tôi nghĩ anh ấy không còn biết nữa là tôi có hay không, ai tôi là,” cô nói nhỏ nhẹ.
Messer, sẽ bước sang tuổi 43 trong tháng này, nhận ra rằng, ngay cả khi sự an toàn và hiệu quả được cải thiện, cô có thể đã già để tham gia bất kỳ thử nghiệm lâm sàng thay thế tế bào mitochondrial nào. Nhưng cô vẫn chưa già để sinh con, điều này có thể là sự quay cuồng cuối cùng—và hạnh phúc nhất—trong câu chuyện cảnh báo kỳ lạ này về việc can thiệp vào gen người. Vào đầu xuân năm 2019, cô mang thai lần nữa, trở nên phấn khích và khiếp sợ mọi thứ. Đứa con trai thứ tư của Danielle, Dakota, được sinh ra vào tháng 11. Cô sắp xếp gửi nhau cầu thai, dây rốn, bời và máu của con mới sinh đến Portland để phân tích sau sinh DNA mitochondrial của con. “Họ không thể tìm thấy bất kỳ đột biến có thể phát hiện,” cô nói với tôi. Bằng cách nào đó kỳ diệu và khó đoán trong cách sinh học, chính trị và đạo đức giao mộng, nơi chúng ta cấm can thiệp vào các gen tế bào sinh dục nhưng coi trọng cả một tuổi thơ hoàn toàn bị trói buộc vào máy thở là chấp nhận được đạo đức, nơi Danielle Messer nói rằng cô sẽ đã sẵn sàng thử nghiệm phương pháp thay thế tế bào mitochondrial mặc dù có bằng chứng cho thấy rằng nó có thể không hoạt động, người phụ nữ mạnh mẽ này—“một người mẹ với chữ M in hoa,” Mitalipov một lúc nào đó đã nói về Danielle—không cần phải chỉnh sửa gen của mình.
Chia sẻ ý kiến của bạn về bài viết này. Gửi một lá thư đến biên tập viên theo địa chỉ [email protected].
Những điều tuyệt vời khác từ Mytour
- 📩 Những thông tin mới nhất về công nghệ, khoa học và hơn thế nữa: Đăng ký nhận bản tin của chúng tôi!
- Chúa sư tử, người có nhiều vợ, và kịch bản lừa đảo nhiên liệu sinh học
- Clubhouse đang phát triển mạnh mẽ. Hệ sinh thái xung quanh nó cũng thế
- Lý do Google thất bại trong kế hoạch làm game của mình
- Tại sao tôi không thể ngừng nhìn vào khuôn mặt của mình trên Zoom?
- Đôi mắt của Perseverance nhìn thấy một hành tinh Mars khác biệt
- 🎮 Mytour Games: Nhận các mẹo, đánh giá và hơn thế nữa
- 📱 Phân vân giữa những chiếc điện thoại mới nhất? Đừng lo lắng—xem hướng dẫn mua iPhone và những chiếc điện thoại Android yêu thích của chúng tôi
