Nữ Tiến sĩ Hóa học Jennifer Doudna, Người Đầu Tiên Trong Lĩnh Vực Crispr, Dám Đối Mặt với Vi Sinh Vật Đường Ruột

Tôi nhìn thấy bạn, độc giả. Bạn uống nước sôi probiotic, với vi sinh vật cải thiện đường ruột, và prebiotic chứa nhiều chất xơ. Bạn thường xuyên tiêu thụ những thực phẩm lên men đa dạng và lượng lớn cần tăng sự đa dạng cho những vi sinh vật quý giá trong đường tiêu hóa của bạn. Bởi vì, sau tất cả, điều gì không phải là trách nhiệm của hệ vi sinh vật đường ruột? Đây là một trào lưu nổi tiếng trong vài năm qua, với hy vọng rằng nó có thể giúp điều trị mọi thứ từ các rối loạn miễn dịch đến tâm thần. Cách mà nó sẽ hoạt động chính là điều chúng ta mới chỉ bắt đầu khám phá. Mùa xuân này, nỗ lực này được đẩy mạnh khi bác sĩ sinh học và người tiên phong trong chỉnh sửa gen tại UC Berkeley, Jennifer Doudna, người đã giành giải Nobel vào năm 2020 cho việc phát minh Crispr, tham gia vào cuộc theo đuổi. Nhiệm vụ đầu tiên của bà, do Viện Genomics Sáng tạo của Berkeley đứng đầu: điều chỉnh hệ vi sinh vật đường ruột của chúng ta bằng cách chỉnh sửa gen của những vi sinh vật nó chứa khi chúng vẫn còn ở bên trong chúng ta để ngăn chặn và điều trị các bệnh như hen suyễn ở trẻ em. (Toàn bộ tiết lộ: Tôi giảng dạy tại trường báo chí Berkeley.) À, bà cũng muốn làm chậm biến đổi khí hậu bằng cách làm điều tương tự trong bò, chúng cùng nhau tạo ra lượng lớn khí nhà kính đáng kinh ngạc.

Là người đã viết về kỹ thuật gen học trong quá khứ, tôi phải thừa nhận rằng phản ứng đầu tiên của tôi là: Không thể. Hệ vi sinh vật đường ruột chứa khoảng 4,500 loại vi khuẩn khác nhau cùng với những loại virus không đếm được và thậm chí nấm (cho đến nay: thực tế là chúng ta chỉ mới bắt đầu đếm). Trong lượng lớn đến mức nặng gần nửa pound. (Vi sinh vật nhỏ đến mức 30 nghìn tỷ vi khuẩn sẽ nặng khoảng 1 ounce. Vì vậy, nửa pound là rất nhiều.)

Việc xác định xem vi khuẩn nào chịu trách nhiệm về bệnh tật nào là khó khăn. Trước hết, bạn cần biết điều gì đang gây ra vấn đề: có thể là một thứ gì đó đang sản xuất quá nhiều phân tử gây viêm nhiễm cụ thể. Sau đó, bạn phải xác định xem vi sinh vật—hoặc vi sinh vật—đang làm điều đó, và cũng là gen nằm trong vi sinh vật đó. Sau đó, lý thuyết là bạn có thể sửa chữa nó. Không phải ở trong chén thủy tinh, mà là ở ngay trong bụng, ruột chúng ta đang hoạt động hoàn toàn, xô đẩy, và nghiền nát trong khi chúng tiếp tục làm tất cả những công việc chúng thường làm.

Cho đến gần đây, điều này đã trở nên điên rồ—nói không đến việc chỉnh sửa tất cả các vi sinh vật thuộc một loài trong một hệ sinh thái rộng lớn như ruột của chúng ta. Và để công bằng, Doudna và đồng nghiệp Jill Banfield vẫn không biết chính xác nó sẽ hoạt động như thế nào. Nhưng họ nghĩ rằng nó có thể thực hiện được, và vào tháng 4, Dự án Táo bạo của TED đã quyên tặng 70 triệu đô la để hỗ trợ nỗ lực này. Cảm giác cá nhân của tôi (đúng không?) là rằng điều này có thể là hoặc tuyệt vời hoặc đáng sợ, hoặc có thể cả hai cùng một lúc. Tuyệt vời vì nó có tiềm năng ngăn chặn hoặc điều trị các bệnh một cách cực kỳ chính xác và không xâm phạm. Đáng sợ vì, tôi nghĩ bạn biết rồi... phóng ra một đám virus không hoạt động được trang bị máy chỉnh sửa gen vào hệ sinh thái quan trọng đó là vi sinh vật đường ruột của chúng ta—có thể xảy ra chuyện gì? Với tâm trạng đó, tôi đã mời Jennifer Doudna đến nhà tôi để trò chuyện về tương lai của y học vi sinh vật đường ruột.

Jennifer Kahn: Chào! Chào mừng bạn. Bạn quá nổi tiếng bây giờ, tôi tưởng bạn sẽ kéo đến bằng một đoàn xe. Bạn vẫn tự lái xe chứ?

Jennifer Doudna: Vẫn tự lái xe.

Tôi có thể đưa cho bạn cái gì không? Nước? Cà phê? Kombucha? Ý kiến của bạn về kombucha thế nào?

Tôi không có một quan điểm chính thức về kombucha.

Bạn uống nó không?

Tôi thường thích giữ mọi thứ đơn giản.

Tôi tò mò vì dự án mới nhất của bạn tập trung vào vi sinh vật đường ruột. Cụ thể, bạn muốn kỹ thuật gen vi khuẩn trong ruột người. Phải thừa nhận rằng khi tôi nghe về điều này lần đầu tiên, ý kiến đầu tiên của tôi là: Thực sự không? Nó quá phức tạp!

Chắc chắn rằng chúng ta là vi sinh vật đường ruột của mình. Điều đó chỉ trở nên rõ ràng hơn vài thập kỷ gần đây. Trước đó, có một cảm giác rằng vi khuẩn là một vương quốc của cuộc sống khác biệt, và chúng được nghiên cứu một cách riêng lẻ và được nuôi cấy trong chén thí nghiệm. Nhưng ngày càng, chúng ta nhận ra rằng chúng ở khắp mọi nơi. Chẳng hạn, chúng ta có nhiều vi khuẩn trong cơ thể hơn cả tế bào người! Điều đó quá đỗi điên rồ.

Và bây giờ mọi người nghĩ rằng vi sinh vật đường ruột liên quan đến mọi thứ. Không chỉ những điều bạn mong đợi, như rối loạn tiêu hóa và béo phì, mà còn những điều như trầm cảm và lo âu, hoặc liệu một người sẽ phản ứng với một loại thuốc chống ung thư. Vì vậy, có rất nhiều vấn đề cần giải quyết. Tại sao bạn lại bắt đầu với hen suyễn ở trẻ em?

Trước hết, hen suyễn là một bệnh quan trọng và chúng tôi muốn tiến triển về mặt điều trị. Nhưng suy nghĩ của chúng tôi cũng là: Hãy bắt đầu với một hệ thống mà chúng ta biết chắc chắn có một kết nối trực tiếp. Chúng tôi đang làm việc với một nhà khoa học tuyệt vời tại UC San Francisco, Sue Lynch, và bà đã xác định một phân tử xuất hiện trong ruột của trẻ em sau này sẽ phát triển hen suyễn. Đó là một phân tử gây viêm.

Và bạn muốn chỉnh sửa gen của vi khuẩn tạo ra phân tử này? Để nó không tạo ra nữa? Hoặc giảm sản xuất của nó?

Đó là ý tưởng. Sử dụng Crispr để loại bỏ sự sản xuất của phân tử gây hen suyễn đó trong khi giữ nguyên toàn bộ vi sinh vật đường ruột khác.

Liệu nhà khoa học tại UCSF có tìm ra lý do tại sao một số trẻ có nhiều hơn phân tử này không? Chẳng hạn, bạn có biết loại vi khuẩn nào tạo ra nó, và cũng là gen nằm trong những vi khuẩn đó không?

Có và có. Chúng tôi biết vi khuẩn đó, và chúng tôi biết gen chịu trách nhiệm. Điều không rõ lúc này là cách thức thay đổi như thế nào sẽ ảnh hưởng đến toàn bộ vi sinh vật đường ruột.

Tại sao không chỉ sửa nó đi? Nếu bạn biết rằng vi khuẩn này đang phát ra một thứ xấu—và chỉ xuất hiện ở trẻ em có hen suyễn—tại sao không đơn giản ngừng nó đi?

Đúng vậy, có lẽ đó là câu trả lời hoàn toàn đúng. Nhưng vi sinh vật đường ruột liên quan đến nhiều vấn đề khác nhau, vì vậy nó là phức tạp. Chẳng hạn, khi bạn thay đổi sự sản xuất của một phân tử trong vi sinh vật đường ruột, điều đó có thể gây ra các hậu quả khác nhau tùy thuộc vào chế độ ăn của người nào đó hoặc di truyền của họ hoặc các yếu tố nguy cơ bệnh khác mà họ có. Đó là những điều quan trọng mà việc hiểu rõ sẽ rất quan trọng. Vì vậy, mục tiêu ban đầu thực sự là sử dụng Crispr như một công cụ nghiên cứu để cố gắng trả lời những câu hỏi như thế.

Có cách nào trong phòng thí nghiệm thậm chí để mô phỏng tất cả sự biến động gen và biến động chế độ ăn, và cách nó sẽ tương tác không?

Chắc chắn!

Thực sự vậy? Như bạn có thể thấy cách chỉnh sửa gen trong một vi sinh vật sẽ ảnh hưởng đến người chỉ ăn fast food so với người chỉ ăn cải xanh?

Chắc chắn, có thể sẽ mất một thời gian lâu hơn để đạt đến mức đó. Nhưng, bạn biết đấy, một trong những điều chúng tôi đang làm ngay bây giờ—đây là ý kiến của tất cả mọi người là việc trồng mẫu phân lấy từ trẻ sơ sinh. Và đối với vi sinh vật trong những mẫu đó, bạn có thể làm những điều như—Nghĩa là, bạn không thể exactly hỏi họ ăn cải xanh so với Big Macs, nhưng bạn chắc chắn có thể thay đổi nguồn thức ăn mà họ nhận và xem làm thế nào các thay đổi môi trường ảnh hưởng đến hành vi của chúng, và những thứ tương tự.

Tại sao lại chỉnh sửa những thứ này chứ? Tại sao không chỉ tăng số lượng vi sinh vật tốt trong ruột bằng cách thay đổi chế độ ăn hoặc sử dụng probiotics?

Tôi nghĩ, bạn có thể làm điều đó. Nhưng đó là sự khác biệt giữa việc cố gắng ăn thức ăn lành mạnh so với việc dùng một loại thuốc sẽ có tác động mạnh mẽ và cụ thể hơn. Điều này cũng áp dụng cho Crispr. Bạn sẽ có một ảnh hưởng cụ thể, đặc biệt hơn đối với vi sinh vật đường ruột so với việc thử nghiệm những thay đổi đó bằng cách thay đổi chế độ ăn.

Chỉnh sửa này thực sự diễn ra như thế nào? Người ta có uống một thứ gì đó? Hay uống một viên thuốc?

Chắc bạn đã nghe về việc truyền đối. Nhưng tôi nghĩ hầu hết mọi người sẽ thích một phương án khác.

Một điều bắt đầu từ phía bên kia.

Đúng. Vì vậy, có một cách để cung cấp những phân tử Crispr này qua đường uống sẽ tuyệt vời. Nhưng việc làm thế nào để thực hiện điều đó sẽ đòi hỏi một công việc thực sự. Và, tất nhiên, cuối cùng chúng ta cũng muốn hiểu biết về sinh học cơ bản, cách những vi khuẩn này liên quan đến những căn bệnh phức tạp hơn. Ví dụ, có bằng chứng cho thấy các bệnh thoái hóa thần kinh như Alzheimer thực sự liên quan mật thiết đến hệ vi sinh vật trong những cách vẫn còn phải khám phá. Chúng tôi thực sự có một chương trình được tài trợ riêng biệt chuyên về các bệnh thoái hóa thần kinh. Chương trình đó tập trung vào bệnh Huntington, không phải Alzheimer, nhưng hãy tưởng tượng nếu bạn có thể sử dụng hình thức Crispr nhắm vào hệ vi sinh vật để bảo vệ những người chưa phát triển bệnh Huntington hoặc Alzheimer. Điều đó sẽ là điều kỳ diệu.

Không muốn kích động, nhưng hiểu biết của tôi là hệ vi sinh vật giống như các hệ sinh thái: Có những loài hữu ích và loại có hại tồn tại trong sự cân bằng. Nếu bạn chỉnh sửa gen của một loài, liệu bạn có rủi ro làm hỏng sự cân bằng tinh tế đó không?

Chúng ta đã sử dụng những thứ như kháng sinh, giết chết nhiều loại vi khuẩn khác nhau trong hệ vi sinh vật bao gồm cả loại gây bệnh cho bạn, nhưng cũng bao gồm các loại khác nữa—và có rõ ràng là có những hậu quả từ việc đó. Crispr an toàn hơn, bởi vì sự chính xác cho phép bạn nhắm vào không phải tất cả vi khuẩn cùng một lúc mà chỉ một loại cụ thể. Và không chỉ vậy, mà chỉ là một gen cụ thể trong một vi khuẩn cụ thể.

Đúng. Nhưng vi khuẩn cũng làm một điều mà con người không làm, đó là chia sẻ gen cho nhau. Làm thế nào bạn biết rằng một gen bạn đưa vào một vi khuẩn không kết thúc gây vấn đề cho một vi khuẩn khác?

Chắc chắn là đó là lý do tại sao chúng ta muốn bắt đầu bằng cách kiểm tra tất cả những điều này trong phòng thí nghiệm và xem điều gì sẽ xảy ra.

Được. Nhưng một cách thực tế, chúng ta chưa thể nuôi cấy hầu hết các vi khuẩn trong ruột, đúng không? Điều này có nghĩa là ngay cả sau tất cả công việc thí nghiệm, vẫn sẽ có những điều chúng ta không biết. Ý tưởng là, có một khoảnh khắc nào đó bạn sẽ chỉ còn cách nói: Dựa vào những gì chúng ta có thể thấy, dường như an toàn?

Khi phát triển một phương pháp điều trị mới của bất kỳ loại nào, các mô hình phòng thí nghiệm chỉ đưa bạn đi một phần của con đường. Với hệ vi sinh vật, những gì chúng ta có thể làm trong phòng thí nghiệm đang trở nên phức tạp hơn. Bằng cách nuôi vi khuẩn trong cộng đồng tự nhiên của chúng và trong điều kiện gần giống với môi trường tự nhiên của chúng, hành vi sẽ giống hơn với điều mà sẽ được thấy trong hệ thống con người, nhưng nó không bao giờ có thể hoàn toàn giống nhau. Ở một số trường hợp, chúng ta đã biết trạng thái khỏe mạnh trông như thế nào—vi khuẩn trong hệ vi sinh vật của một người tạo ra một hợp chất gây viêm, trong khi người khác không. Có được loại thông tin đó cộng với công việc thử nghiệm của chúng tôi trên các mô hình của hệ vi sinh vật ruột người ngày càng chính xác giúp chúng tôi cảm thấy tự tin về việc tiến lên.

Hãy chuyển hướng. Còn một phần khác của dự án này liên quan đến biến đổi khí hậu. Cụ thể, mọi người đã phát hiện ra rằng việc cho bò ăn một loại rong biển cụ thể giảm lượng “ói khí methane” mà chúng tạo ra điều này đi 80 phần trăm. Tất nhiên, không thực tế để thu hoạch và vận chuyển nhiều rong biển đó. Vì vậy, ý tưởng là biến đổi hệ vi sinh vật ruột của ốc sên để có cùng hiệu quả, phải không?

Đúng, và lý tưởng là trong một liệu pháp một lần. Chẳng hạn, nếu bạn có thể điều chỉnh hệ vi sinh vật trong dạ dày của ốc sên khi chúng mới sinh ra một cách có thể duy trì được, điều này sẽ dẫn đến giảm lượng khí methane đáng kể. Điều này sẽ có tác động lớn. Thực sự, tôi đã bất ngờ khi biết rằng khoảng một phần ba lượng khí methane toàn cầu mỗi năm đến từ nông nghiệp, chủ yếu là từ gia súc.

Liệu có phải đã có một chuyển đổi sang thực phẩm từ thực vật không?

Vậy nên bạn có Impossible Foods, đúng không, và những người khác đang cố gắng thay thế bò làm nguồn thịt, nhưng một cách thực tế đó sẽ không diễn ra nhanh chóng. Và nếu tôi phải đoán, đó sẽ không xảy ra hoàn toàn. Vì vậy, sẽ tuyệt vời nếu có một phương án khác, nơi bạn vẫn có thể chăn nuôi gia súc nhưng làm điều đó một cách thân thiện với môi trường.

Liệu bạn thực sự biết những vi khuẩn nào tham gia vào sự sản xuất khí methane trong dạ dày của bò? Và những thay đổi nào cần được thực hiện để mô phỏng hiệu quả của một chế độ ăn rong biển?

Đó là một phần của những gì chúng ta phải tìm hiểu. Các biến đổi đã được thực hiện với chế độ ăn nằm ở cấp độ lớn hơn, nơi bạn có thể thấy rằng bạn đang thay đổi điều gì đó, nhưng ở cấp độ vi mô bạn không biết những thay đổi đó là gì. Và ở một cấp độ sâu sắc hơn, chúng ta muốn hiểu: Sự gen hóa của việc sản xuất khí methane là gì? Những biến đổi gen nào chúng ta có thể thực hiện sẽ dẫn đến sự thay đổi thực sự ở đó?

Tại sao lại làm điều này thông qua hệ vi sinh vật ruột? Bạn có thể chỉ cần chỉnh sửa gen của con bò, phải không?

Đó cũng là một khả năng. Nhưng để thực hiện nghiên cứu cần thiết để tạo ra một dòng gia súc mới, và sau đó tìm hiểu xem điều đó sẽ ảnh hưởng như thế nào đến sản xuất khí methane trong thực tế—điều đó sẽ mất rất nhiều thời gian. Đi theo hướng của hệ vi sinh vật ruột chỉ là một cách tiếp cận nhanh hơn. Và hiện tại, với vấn đề biến đổi khí hậu, chúng ta cần phải nhanh chóng.

Khi nói đến việc cứu vớt hành tinh, có một khái niệm về có hai triết lý: phù thủy và tiên tri. Đại khái, phù thủy là người nhìn thấy công nghệ là giải pháp. Và tiên tri là người nghĩ rằng chúng ta nên quay trở lại những cách đơn giản. Bạn—hiểu rõ—đang thực hiện một cách tiếp cận công nghệ đối với biến đổi khí hậu. Bạn đang cố phù thủy cách chúng ta thoát khỏi nó. Bạn có thấy như vậy không?

Bạn biết đấy, tôi nghĩ trong một thế giới hoàn hảo—mà chúng ta không sống trong đó—tất cả chúng ta sẽ cắt giảm, và đồng thời chúng ta sẽ phát triển các công nghệ để giải quyết vấn đề biến đổi khí hậu. Nhưng tôi nghĩ thực tế là con người sẽ không muốn quay lại. Đó không phải là bản chất con người. Vì vậy, tôi nghĩ giải pháp cho biến đổi khí hậu chắc chắn sẽ liên quan đến công nghệ. Và những công nghệ đó có thể tạo ra vấn đề mới không? Có lẽ sẽ, và chúng ta sẽ phải giải quyết vấn đề đó. Nhưng tôi chỉ không nghĩ rằng việc tin rằng chúng ta có thể kiểm soát biến đổi khí hậu bằng bất kỳ cách nào khác là không thực tế, thành thật mà nói.

Tôi hiểu bạn thực sự không muốn nói lên quan điểm về điều này, nhưng có rất nhiều sản phẩm chất xơ tiền sinh và vi sinh vật tiền sinh hiện nay. Bạn nghĩ đây có phải là một phát triển tốt không? Hay đó chủ yếu chỉ là một cái lừa?

Ừ, tôi sẽ trì hoãn trả lời câu hỏi đó. Bởi vì, bạn biết, như một nhà khoa học, tôi không có đủ dữ liệu về nó.

Hãy cho chúng tôi biết ý kiến của bạn về bài viết này. Gửi một lá thư đến biên tập viên tại [email protected].