Phương pháp Điều trị Crispr Cá nhân Nhân hóa Này Được Thiết Kế để Tấn Công Các Ung thư

Trong một bước tiến mới cho Crispr, các nhà khoa học đã sử dụng công cụ chỉnh sửa gen để thực hiện các sửa đổi cá nhân hóa cho tế bào miễn dịch của bệnh nhân ung thư để tăng cường chúng chống lại khối u. Trong một nghiên cứu nhỏ được công bố ngày hôm nay trên tạp chí Nature, một đội ngũ từ Hoa Kỳ đã chỉ ra rằng phương pháp này là khả thi và an toàn, nhưng chỉ thành công với một số ít bệnh nhân.

Ung thư xuất hiện khi tế bào có được đột biến gen và phân chia không kiểm soát. Mỗi loại ung thư được thúc đẩy bởi một bộ đột biến gen duy nhất, và mỗi người có các tế bào miễn dịch với các receptor có thể nhận ra những đột biến này và phân biệt tế bào ung thư khỏi tế bào bình thường. Nhưng bệnh nhân thường không có đủ tế bào miễn dịch có chứa các receptor này để có thể phản ứng hiệu quả chống lại ung thư của họ. Trong thử nghiệm giai đoạn 1 này, các nhà nghiên cứu xác định các receptor của từng bệnh nhân, chèn chúng vào tế bào miễn dịch thiếu chúng và tăng cường số lượng của những tế bào đã được sửa đổi này. Sau đó, những tế bào miễn dịch được tăng cường đã được phóng ra vào hệ thống tuần hoàn máu của từng bệnh nhân để tấn công khối u của họ.

“Điều chúng tôi đang cố gắng làm thực sự là khai thác mọi đột biến cụ thể của khối u của từng bệnh nhân,” Stefanie Mandl, giám đốc khoa học tại Pact Pharma và một trong những tác giả của nghiên cứu nói. Công ty đã hợp tác với các chuyên gia từ Đại học California, Los Angeles, Viện Công nghệ California và Viện Nghiên cứu Hệ thống ở Seattle để thiết kế các phương pháp điều trị cá nhân hóa.

Nhóm nghiên cứu bắt đầu bằng cách tách tế bào T từ máu của 16 bệnh nhân mắc các khối u rắn, bao gồm ung thư đại trực tràng, ung thư vú hoặc ung thư phổi. (Tế bào T là thành phần của hệ thống miễn dịch có những receptor này.) Đối với mỗi bệnh nhân, họ xác định hàng chục receptor có khả năng kết hợp với tế bào ung thư được lấy từ khối u của họ. Nhóm chọn tối đa ba receptor cho mỗi bệnh nhân và, bằng cách sử dụng Crispr, thêm các gen của những receptor này vào tế bào T của người đó trong phòng thí nghiệm.

Các nhà khoa học đã tạo thêm nhiều tế bào đã được chỉnh sửa, đủ để tạo thành liều liệu pháp mà họ hy vọng. Sau đó, họ tiêm các tế bào đã được chỉnh sửa trở lại vào mỗi tình nguyện viên, tất cả đều đã được điều trị trước đó bằng một số lượt hóa trị. Các tế bào T đã được chỉnh sửa di chuyển đến các khối u và xâm nhập chúng.

Ở sáu trong số bệnh nhân, phương pháp điều trị thử nghiệm đã đông lạnh sự phát triển của các khối u. Ở 11 người khác, ung thư tiến triển. Hai người có tác dụng phụ liên quan đến phương pháp điều trị tế bào T đã được chỉnh sửa—một người có sốt và lạnh, và người kia gặp vấn đề về sự nhầy nhụa. Tất cả mọi người trong thử nghiệm đều đã trải qua tác dụng phụ từ hóa trị.

Mandl nghi ngờ rằng phản ứng với phương pháp điều trị bị hạn chế do khi bệnh nhân tham gia thử nghiệm, bệnh của họ đã rất tiến triển. Ngoài ra, các kiểm tra sau đó đã chỉ ra rằng một số receptor mà nhóm chọn có thể tìm thấy khối u, nhưng không có tác dụng chống ung thư mạnh mẽ.

Bruce Levine, giáo sư về điều trị gen ung thư tại Đại học Pennsylvania, cho biết khả năng xác định nhanh chóng receptor ung thư đặc biệt của bệnh nhân và tạo ra các phác đồ điều trị cá nhân hóa từ chúng là ấn tượng. Nhưng thách thức sẽ là lựa chọn những receptor đúng có thể thực sự tiêu diệt tế bào ung thư. “Việc bạn có thể đưa những tế bào T đó vào khối u là một điều. Nhưng nếu chúng đến đó và không làm gì cả, đó là điều đáng thất vọng,” ông nói.

Các khối u rắn cũng đã chứng minh khó điều trị hơn so với các khối u huyết thanh hoặc ung thư máu, bao gồm bạch cầu, lymphoma và u bạch huyết. Các phương pháp sử dụng kỹ thuật gen học truyền thống (thay vì Crispr) để sửa đổi tế bào T của bệnh nhân đã được phê duyệt cho các loại ung thư máu, nhưng chúng không hoạt động tốt trên các khối u rắn.

“Ngay khi ung thư trở nên phức tạp và phát triển kiến trúc riêng và một môi trường nhỏ và tất cả các cơ chế phòng thủ khác nhau, thì trở nên khó khăn hơn cho hệ thống miễn dịch để đối phó với nó,” Waseem Qasim, giáo sư về điều trị tế bào và gen tại Viện Sức khỏe Trẻ em Great Ormond Street thuộc Đại học London, nói.

Mặc dù kết quả của nghiên cứu bị hạn chế, các nhà nghiên cứu hy vọng tìm ra cách sử dụng Crispr chống lại ung thư, bởi vì bệnh tật đòi hỏi những liệu pháp mới. Hóa trị và tia xạ hiệu quả đối với nhiều bệnh nhân, nhưng chúng cũng tiêu diệt các tế bào khỏe mạnh cũng như ung thư. Các phác đồ điều trị cá nhân hóa có thể cung cấp một cách để nhắm mục tiêu một bộ đột biến ung thư duy nhất của bệnh nhân và chỉ tiêu diệt những tế bào đó. Ngoài ra, một số bệnh nhân không phản ứng với các phương pháp điều trị truyền thống, hoặc ung thư của họ tái phát sau này.

Nhưng vẫn còn rất sớm cho nghiên cứu ung thư Crispr. Trong một nghiên cứu tại Đại học Pennsylvania mà Levine làm cộng tác viên, ba bệnh nhân—hai người mắc ung thư máu và người thứ ba mắc ung thư xương—đã được điều trị bằng chính tế bào T của họ được chỉnh sửa bằng Crispr. Nhà nghiên cứu đã loại bỏ ba gen khỏi những tế bào đó để làm cho chúng tốt hơn trong việc chiến đấu với ung thư. Một nghiên cứu sơ bộ cho thấy rằng các tế bào đã được chỉnh sửa di chuyển đến khối u và sống sót sau khi được tiêm, nhưng đội ngũ nghiên cứu Pennsylvania chưa công bố kết quả về tình trạng của bệnh nhân sau điều trị.

Trong khi đó, đội ngũ của Qasim tại London đã điều trị sáu trẻ em mắc bệnh ung thư máu nặng, sử dụng tế bào T được chỉnh sửa bằng Crispr từ người quyên. Bốn trong số sáu người đã vào remission sau một tháng, điều này cho phép họ nhận ghép tủy xương, theo một nghiên cứu được công bố gần đây trong tạp chí Science. Trong số bốn người đó, có hai người vẫn ở trong remission sau chín tháng và 18 tháng sau điều trị, tương ứng, trong khi hai người tái phát sau khi nhận ghép tủy xương.

Mặc dù vẫn còn nhiều điều để học về cách cải thiện những phương pháp điều trị này, nhưng những nhà nghiên cứu như Qasim hy vọng rằng các công nghệ mới như Crispr sẽ cuối cùng mang lại sự phù hợp tốt hơn giữa liệu pháp và bệnh nhân. “Không có phương pháp điều trị phổ quát cho ung thư,” Qasim nói. “Những nghiên cứu kiểu này mong muốn chứng minh rằng mỗi khối u là khác nhau. Đó là một loại điều trị như tên lửa dẫn đường, chứ không phải một phương pháp tiếp cận toàn diện.”