Quá trình máu đông

Đông máu là một quá trình phức tạp tạo nên các cục máu đông, quan trọng trong cầm máu. Khi mạch máu bị tổn thương, máu ngừng chảy nhờ cục máu đông gồm tiểu cầu và sợi huyết. Rối loạn đông máu có thể làm tăng nguy cơ chảy máu hoặc hình thành cục máu đông và tắc mạch.

Cơ chế đông máu được bảo tồn trong quá trình tiến hóa; ở động vật có vú, hệ thống đông máu bao gồm hai thành phần: tế bào (tiểu cầu) và protein (các yếu tố đông máu).

Quá trình đông máu được kích hoạt ngay khi mạch máu bị tổn thương. Tiểu cầu nhanh chóng tạo nút chặn cầm máu tại chỗ tổn thương; đây là cầm máu sơ cấp. Đồng thời, các yếu tố đông máu trong huyết tương phản ứng để tạo thành sợi huyết, củng cố nút chặn tiểu cầu, gọi là cầm máu thứ cấp.

Sinh lý học của cơ thể

Kích hoạt tiểu cầu

Khi thành mạch bị tổn thương, collagen nằm dưới lớp nội mạc được phơi bày. Tiểu cầu trong máu gắn vào collagen qua các thụ thể glycoprotein Ia/IIa. Sự gắn kết này được củng cố bởi yếu tố von Willebrand (vWF), tạo liên kết giữa glycoprotein Ib/IX/V của tiểu cầu với sợi collagen.

Tiểu cầu sau đó hoạt hóa, giải phóng các chất từ hạt trong tế bào vào huyết tương, kích thích các tiểu cầu khác. Tiểu cầu thay đổi hình dạng, lộ ra bề mặt phospholipid giúp các yếu tố đông máu bám dính. Fibrinogen liên kết các tiểu cầu lại với nhau thông qua glycoprotein IIb/IIIa, và thrombin cũng kích hoạt tiểu cầu.

Quá trình đông máu

Quá trình cầm máu thứ phát có hai con đường: con đường nội sinh (kích hoạt qua tiếp xúc) và con đường ngoại sinh (yếu tố mô), đều dẫn đến sự tạo thành sợi huyết. Truyền thống cho rằng hai con đường này hợp lại tại một điểm chung. Tuy nhiên, con đường thường khởi đầu đông máu chủ yếu là yếu tố mô. Cả hai con đường đều bao gồm một chuỗi phản ứng, kích hoạt các zymogen thành enzyme hoạt động, cuối cùng tạo nên các sợi huyết liên kết chéo. Các yếu tố đông máu thường được ký hiệu bằng số La Mã, kèm chữ a nhỏ để chỉ dạng hoạt động.

Các yếu tố đông máu chủ yếu là enzyme serine protease, ngoại trừ yếu tố VIII và V là glycoprotein; yếu tố XIII là một transglutaminase. Serine protease cắt các protein tại các vị trí cụ thể. Các yếu tố đông máu tồn tại dưới dạng zymogen bất hoạt trong tuần hoàn.

Truyền thống chia dòng thác đông máu thành ba con đường: con đường yếu tố mô, con đường hoạt hóa qua tiếp xúc, và con đường 'chung' kích hoạt yếu tố X, thrombin và fibrin.

Con đường yếu tố mô chủ yếu tạo ra 'bùng nổ thrombin', một quá trình tạo thrombin nhanh chóng. Yếu tố VIIa lưu hành trong máu với nồng độ cao hơn các yếu tố đông máu hoạt hóa khác.

• Sau khi mạch máu bị tổn thương, yếu tố mô (TF) do tế bào nội mô tiết ra sẽ kết hợp với yếu tố VII, kích hoạt yếu tố này thành TF-VIIa.
• TF-VIIa kích hoạt yếu tố IX và yếu tố X.
• Yếu tố VII được kích hoạt bởi thrombin, yếu tố XIa, plasmin, yếu tố XII và yếu tố Xa.
• Sự kích hoạt yếu tố Xa bởi TF-VIIa nhanh chóng bị ức chế bởi chất ức chế con đường yếu tố mô (TFPI).
• Yếu tố Xa cùng đồng yếu tố Va trong phức hợp prothrombinase sẽ chuyển prothrombin thành thrombin.
• Thrombin sau đó kích hoạt các yếu tố khác của dòng thác đông máu, bao gồm yếu tố V, VII và phóng thích yếu tố VIII từ vWF.
• Yếu tố VIIIa kết hợp với yếu tố IXa tạo thành phức hợp 'tenase' để kích hoạt yếu tố X. ('Tenase' xuất phát từ 'ten' (mười) và tiếp vĩ ngữ '-ase' chỉ enzyme.)

Con đường kích hoạt tiếp xúc bắt đầu với phức hợp trên nền collagen gồm kininogen cao phân tử (HMWK), prekallikrein và yếu tố XII (Hageman). Prekallikrein chuyển thành kallikrein, yếu tố XII chuyển thành XIIa. Yếu tố XIIa kích hoạt yếu tố XI thành FXIa. FXIa kích hoạt yếu tố IX, cùng với yếu tố VIIIa tạo phức hợp tenase, kích hoạt yếu tố X thành Xa. Vai trò của con đường này trong cầm máu được làm rõ qua việc các bệnh nhân thiếu yếu tố XII, HMWK và prekallikrein không có triệu chứng rối loạn đông máu.

Thrombin có nhiều chức năng, quan trọng nhất là chuyển fibrinogen thành fibrin, chất liệu chính của cục máu đông. Nó cũng kích hoạt yếu tố VIII, V và protein C (khi có thrombomodulin), cũng như yếu tố XIII, giúp tạo liên kết chéo giữa các sợi fibrin polymer.

Sau khi được kích hoạt bởi con đường yếu tố mô hoặc con đường tiếp xúc, quá trình đông máu được duy trì ở trạng thái ưu đông nhờ sự kích hoạt liên tục của yếu tố VIII và IX, tạo thành phức hợp tenase, cho đến khi được kiểm soát bởi cơ chế chống đông. Đông máu là quá trình hình thành cục máu đông để che phủ vết thương, chủ yếu nhờ hoạt động của tiểu cầu.

Các đồng yếu tố quan trọng

Nhiều chất cần thiết cho hoạt động bình thường của quá trình đông máu:

• Calci và phospholipid (thành phần của màng tiểu cầu) cần thiết cho hoạt động của các phức hợp tenase và prothrombinase. Calci xúc tác sự gắn các phức hợp này thông qua các nhóm gamma-carboxy trên yếu tố Xa và IXa lên bề mặt phospholipid của tiểu cầu và các vi hạt gây đông do tiểu cầu tiết ra. Calci cũng cần cho các bước khác trong quá trình đông máu.
• Vitamin K là yếu tố cần thiết cho enzyme gamma-glutamyl carboxylase ở gan để gắn nhóm carboxyl vào acid glutamic trên các yếu tố II, VII, IX và X, cũng như Protein S, Protein C và Protein Z. Thiếu vitamin K (do rối loạn hấp thu, thuốc kháng đông như warfarin, hoặc bệnh gan) làm giảm chức năng enzyme, dẫn đến hình thành các protein PIVKA (protein tạo thành khi thiếu vitamin K), ảnh hưởng đến khả năng gắn vào phospholipid của các yếu tố đông máu.

Các chất ức chế

Có ba cơ chế điều hòa dòng thác đông máu. Bất thường trong các cơ chế này có thể dẫn đến tình trạng dễ hình thành cục máu đông:

• Protein C là chất kháng đông sinh lý chủ yếu, thuộc nhóm enzyme serine protease phụ thuộc vitamin K. Nó được thrombin hoạt hóa thành APC (protein C hoạt hóa). APC, với vai trò của protein S và phospholipid như đồng yếu tố, làm thoái hóa các yếu tố Va và VIIIa. Sự thiếu hụt hoặc rối loạn chức năng của các kháng đông này có thể gây ra tình trạng dễ đông máu. Các rối loạn như kháng protein C hoạt hóa (ví dụ yếu tố V Leiden) hoặc nồng độ yếu tố VIII cao cũng có thể gây ra tình trạng này.
• Antithrombin là một chất ức chế serine protease (serpin) quan trọng, giúp làm thoái hóa các serine protease như thrombin và yếu tố Xa, cũng như các yếu tố XIIa và IXa. Chất này hoạt động mạnh mẽ hơn khi có mặt của heparan sulfat hoặc heparin (và các chất tương tự), tăng ái lực với yếu tố Xa và thrombin. Thiếu antithrombin (dù do bẩm sinh hay mắc phải, như trong bệnh đái protein) cũng có thể dẫn đến tăng nguy cơ đông máu.
• Chất ức chế con đường yếu tố mô (TFPI) ngăn chặn sự kích hoạt của yếu tố IX và X liên quan đến yếu tố VIIa sau khi quá trình này đã bắt đầu.

Quá trình tan fibrin

Cuối cùng, tất cả các cục máu đông sẽ được tổ chức và tái hấp thu thông qua một quá trình gọi là tan fibrin. Enzyme chính của quá trình này, plasmin, được điều chỉnh bởi một loạt các chất kích thích và chất ức chế.

Xét nghiệm chức năng đông máu

Có nhiều loại xét nghiệm để kiểm tra chức năng đông máu:

• Xét nghiệm thông thường: aPTT, PT (còn được sử dụng để tính INR), fibrinogen (thường bằng phương pháp Clauss, hoặc có thể gián tiếp qua PT), đếm số lượng tiểu cầu, kiểm tra chất lượng tiểu cầu (như PFA-100).
• Xét nghiệm khác: TCT, thời gian máu chảy, xét nghiệm trộn (khi kết quả trở lại bình thường sau khi pha huyết tương bệnh nhân với huyết tương bình thường), kiểm tra yếu tố đông máu, kháng thể kháng antiphospholipid, D-dimer, xét nghiệm di truyền (vd. yếu tố V Leiden, đột biến prothrombin G20210A), thời gian pha nọc rắn Russell (dRVVT), độ đàn hồi cục máu đông (TEG hoặc ROTEM), thời gian hủy euglobulin (ELT).

Con đường yếu tố tiếp xúc được kích hoạt bằng sự hoạt hóa các yếu tố tiếp xúc trong huyết tương, và có thể đánh giá qua xét nghiệm aPTT.

Con đường yếu tố mô bắt đầu khi các yếu tố mô (một loại lipoprotein đặc biệt) được giải phóng, và được đánh giá bằng xét nghiệm thời gian prothrombin (PT). Kết quả PT thường được biểu diễn dưới dạng chỉ số (INR), thường dùng để theo dõi bệnh nhân sử dụng thuốc kháng đông đường uống như warfarin.

Để đánh giá định tính và định lượng fibrinogen, người ta thực hiện xét nghiệm thời gian đông thrombin (TCT). Phương pháp Clauss thường được dùng để định lượng chính xác fibrinogen trong máu. Một số máy xét nghiệm có thể tính toán lượng fibrinogen phái sinh từ biểu đồ thời gian Prothrombin.

Nếu một yếu tố đông máu nằm trong con đường tiếp xúc hoặc con đường yếu tố mô, sự thiếu hụt của yếu tố đó chỉ ảnh hưởng đến một trong các xét nghiệm. Ví dụ, trong bệnh hemophilia A, thiếu yếu tố VIII thuộc con đường tiếp xúc làm xét nghiệm aPTT kéo dài bất thường trong khi PT vẫn bình thường. Những ngoại lệ là prothrombin, fibrinogen, và một số biến thể của yếu tố X, có thể ảnh hưởng đến cả xét nghiệm aPTT và PT. Khi có kết quả xét nghiệm PT hoặc aPTT bất thường, các xét nghiệm bổ sung sẽ được thực hiện để đánh giá tình trạng của các yếu tố đông máu.

Chức năng

Những rối loạn đông máu có thể gây ra tình trạng chảy máu, hình thành cục máu đông, hoặc đôi khi cả hai, tùy thuộc vào loại bệnh cụ thể.

Rối loạn tiểu cầu

Rối loạn tiểu cầu có thể là bẩm sinh hoặc mắc phải. Một số loại bệnh liên quan đến tiểu cầu bao gồm Glanzmann's thrombasthenia, hội chứng Bernard-Soulier (bất thường phức hợp glycoprotein Ib-IX-V), hội chứng tiểu cầu xám (thiếu hạt alpha), và thiểu năng dự trữ delta (thiếu hạt đặc). Những bệnh này chủ yếu là hiếm gặp. Hầu hết các bệnh tiểu cầu bẩm sinh khiến bệnh nhân dễ bị chảy máu. Bệnh von Willebrand do thiếu hoặc rối loạn chức năng của yếu tố von Willebrand, dẫn đến tình trạng dễ chảy máu tương tự; các thể nhẹ hơn của bệnh này tương đối phổ biến hơn.

Sự giảm số lượng tiểu cầu có thể do nhiều nguyên nhân khác nhau, bao gồm sản xuất không đủ như trong hội chứng suy tủy, bệnh lý miễn dịch như xuất huyết giảm tiểu cầu miễn dịch (ITP), và việc tiêu tốn tiểu cầu quá mức do nhiều nguyên nhân khác nhau như thiếu máu giảm tiểu cầu do phá hủy tiểu cầu (TTP), hội chứng tán huyết - tăng urê huyết (HUS), tiểu hemoglobin cực điểm vào ban đêm (PNH), đông máu nội mạch lan tỏa (DIC), và giảm tiểu cầu do heparin (HIT). Hầu hết các trường hợp tăng tiêu thụ tiểu cầu dẫn đến hoạt hóa tiểu cầu, và một số còn liên quan đến tình trạng huyết tắt.

Rối loạn yếu tố đông máu và huyết khối

Các rối loạn yếu tố đông máu nổi bật nhất là các bệnh hemophilia. Ba dạng chính bao gồm hemophilia A (thiếu yếu tố VIII), hemophilia B (thiếu yếu tố IX hay còn gọi là bệnh Christmas) và hemophilia C (thiếu yếu tố XI, với nguy cơ chảy máu trung bình). Bệnh von Willebrand cũng gây ra tình trạng dễ chảy máu tương tự, mặc dù biểu hiện của nó có thể giống như rối loạn tiểu cầu trong các trường hợp nặng. Hầu hết các bệnh hemophilia là di truyền. Ở những người bị suy gan (cấp tính hoặc mãn tính), gan không thể sản xuất đủ các yếu tố đông máu, làm tăng nguy cơ chảy máu.

Huyết khối (thrombosis) là sự hình thành cục máu đông bất thường, trong khi thuyên tắc (embolism) xảy ra khi cục máu đông (thrombus) di chuyển đến các khu vực khác trong cơ thể và gây tổn thương cho các cơ quan. Phần lớn các trường hợp huyết khối là do các vấn đề mắc phải liên quan đến hệ thống đông máu ngoại sinh như phẫu thuật, ung thư, thiếu vận động, béo phì, và hội chứng hạng ghế phổ thông. Tuy nhiên, một tỷ lệ nhỏ bệnh nhân có xu hướng mắc các tình trạng được gọi chung là tăng đông máu (thrombophilia), chẳng hạn như hội chứng kháng phospholipid, yếu tố V Leiden, và một số rối loạn di truyền hiếm gặp khác.

Các đột biến ở yếu tố XII liên quan đến việc kéo dài thời gian đông máu mà không gây triệu chứng lâm sàng, và có thể làm tăng nguy cơ bị viêm tắc tĩnh mạch. Các đột biến khác liên quan đến một dạng hiếm gặp của phù Quincke (hereditary angioedema, loại III).

Thuốc ảnh hưởng đến cơ chế đông máu

Thuốc hỗ trợ quá trình đông máu

Các chất hấp phụ như zeolite và những thuốc cầm máu khác được áp dụng để nhanh chóng dừng chảy máu ở các vết thương nghiêm trọng. Trong phẫu thuật, keo thrombin và fibrin được sử dụng để kiểm soát chảy máu và điều trị các phình mạch bị đông máu.

Desmopressin được sử dụng để cải thiện chức năng tiểu cầu bằng cách kích thích thụ thể arginine vasopressin 1A.

Các yếu tố đông máu với nồng độ cao được dùng để điều trị bệnh hemophilia, đảo ngược tác dụng của các thuốc kháng đông, và điều trị tình trạng chảy máu ở những bệnh nhân có rối loạn tổng hợp yếu tố đông máu hoặc khi yếu tố đông máu bị tiêu thụ quá mức. Các thuốc cầm máu phổ biến bao gồm phức hợp prothrombin cô đặc, cryoprecipitate và huyết thanh tươi đông lạnh. Yếu tố VII hoạt hóa tái tổ hợp ngày càng được sử dụng nhiều hơn trong điều trị các trường hợp chảy máu nghiêm trọng.

Acid tranexamic và acid aminocaproic có tác dụng ức chế quá trình phân hủy fibrin, giúp giảm chảy máu. Trước khi bị ngừng sử dụng, aprotinin từng được áp dụng trong một số ca phẫu thuật lớn nhằm giảm nguy cơ chảy máu và nhu cầu về các chế phẩm máu.

Thuốc chống đông máu

Các thuốc chống đông và kháng tiểu cầu là những loại thuốc phổ biến nhất hiện nay. Các thuốc kháng tiểu cầu bao gồm aspirin, clopidogrel, dipyridamole và ticlopidine; trong khi đó, các chất ức chế glycoprotein IIb/IIIa được sử dụng ngoài đường tiêu hóa trong các tình trạng angioplasty.

Trong nhóm thuốc chống đông, warfarin (cùng với các loại coumarin) và heparin là những thuốc thường được sử dụng. Warfarin hoạt động thông qua việc tương tác với vitamin K, trong khi heparin và các hợp chất tương tự làm tăng hiệu quả của antithrombin trên thrombin và yếu tố Xa. Các loại thuốc mới, như lepirudin, ức chế thrombin trực tiếp và đang được sử dụng lâm sàng. Đồng thời, các hợp chất phân tử nhỏ như rivaroxaban cũng đang được phát triển để tác động trực tiếp lên hoạt tính enzym của một số yếu tố đông máu.

Các yếu tố đông máu

Đề cương lịch sử

Những phát hiện đầu tiên

Các lý thuyết về cơ chế đông máu đã được nghiên cứu từ thời cổ đại. Nhà sinh lý học Johannes Müller (1801-1858) đã mô tả fibrin, chất tạo nên cục máu đông. Tiền chất của fibrin, fibrinogen, được Rudolf Virchow (1821-1902) đặt tên và được Prosper Sylvain Denis (1799-1863) phân lập hóa học. Alexander Schmidt đã đề xuất rằng quá trình chuyển fibrinogen thành fibrin là kết quả của một phản ứng enzym, và đặt tên cho enzym giả định là 'thrombin' và tiền chất tương ứng là 'prothrombin'. Arthus phát hiện vào năm 1890 rằng canxi là cần thiết cho sự đông máu. Tiểu cầu được xác định vào năm 1865, và vai trò của chúng được Giulio Bizzozero mô tả vào năm 1882.

Lý thuyết về thrombin cùng với sự hiện diện của yếu tố mô được củng cố bởi Paul Morawitz vào năm 1905. Vào thời điểm này, người ta đã biết rằng thrombokinase/thromboplastin ('yếu tố III'), được giải phóng từ mô tổn thương, phản ứng với prothrombin (II). Yếu tố này, kết hợp với canxi (IV), tạo ra thrombin, làm fibrinogen chuyển thành fibrin (I).

Các yếu tố đông máu

Hầu hết các yếu tố sinh hóa trong quá trình đông máu đã được phát hiện vào thế kỷ 20.

Cột mốc quan trọng đầu tiên trong hệ thống đông máu là phát hiện proaccelerin (yếu tố V) bởi Paul Owren (1905-1990) vào năm 1947. Chính Owren đã xác định vai trò của yếu tố này là tạo ra accelerin (yếu tố VI), nhưng sau đó được điều chỉnh thành dạng hoạt hóa của yếu tố V (Va), vì vậy tên gọi 'yếu tố VI' không còn được sử dụng.

Yếu tố VII, còn được gọi là chất thúc đẩy sự chuyển dạng prothrombin huyết thanh (serum prothrombin conversion accelerator) hoặc proconvertin, đã được phát hiện trong mẫu máu của một bệnh nhân nữ trẻ vào những năm 1949 và 1951 bởi các nhóm nghiên cứu khác nhau. Yếu tố này được kết tủa bằng barium sulfate.

Yếu tố VIII, là yếu tố bị thiếu trong bệnh hemophilia A, là một tình trạng dễ nhận biết nhưng cơ chế bệnh lý còn phức tạp. Yếu tố này được xác định vào những năm 1950 và được đặt tên là globulin kháng hemophilia vì công dụng của nó trong điều trị hemophilia A.

Yếu tố IX được phát hiện vào năm 1952 ở một bệnh nhân trẻ tên là Stephen Christmas (1947-1993) mắc bệnh hemophilia B. Sự thiếu hụt của yếu tố này được mô tả bởi BS. Rosemary Biggs và GS. R.G. MacFarlane tại Oxford. Yếu tố này cũng được gọi là yếu tố Christmas. Christmas, cư dân Canada, đã làm việc để cải thiện an toàn truyền máu cho đến khi qua đời do AIDS từ truyền máu ở tuổi 46. Một tên gọi khác của yếu tố này là thành phần thromboplastin huyết tương (plasma thromboplastin component).

Yếu tố Hageman, hay yếu tố XII, được phát hiện vào năm 1955 ở một bệnh nhân có thời gian chảy máu kéo dài nhưng không có triệu chứng lâm sàng, tên là John Hageman. Yếu tố X, hay yếu tố Stuart-Prower, được phát hiện vào năm 1956 trên một bệnh nhân nữ tên là Audrey Prower ở London. Đến năm 1957, một nhóm nghiên cứu Mỹ đã xác định yếu tố này trên nam bệnh nhân Rufus Stuart. Các yếu tố XI và XIII lần lượt được phát hiện vào năm 1953 và 1961.

Quan điểm về quá trình đông máu như một chuỗi phản ứng hay 'dòng thác' được đưa ra gần như đồng thời bởi MacFarlane ở Anh và Davie cùng Ratnoff ở Mỹ.

Danh pháp

Việc sử dụng các chữ số La Mã thay cho tên người hoặc tên hệ thống đã được thống nhất qua các hội nghị hàng năm của các chuyên gia đông máu từ năm 1955. Năm 1962, sự đồng thuận đã được đạt cho các yếu tố từ I đến XII. Ủy ban này sau đó phát triển thành Ủy ban Quốc tế về đông máu và cầm máu (International Committee on Thrombosis and Hemostasis - ICTH). Việc đánh số kết thúc vào năm 1963 sau khi yếu tố XIII được đặt tên. Các tên yếu tố Fletcher và yếu tố Fitzgerald được gán cho các protein liên quan đến đông máu được phát hiện sau đó, đó là prekallikrein và kininogen khối lượng phân tử cao (high molecular weight kininogen).

Yếu tố III và VI không được đánh số, vì thromboplastin chưa bao giờ được xác định rõ ràng, hiện được xem là bao gồm nhiều yếu tố khác nhau, trong khi accelerin chính là yếu tố V hoạt hóa (Va).

Đối tượng khác

Tất cả các loài động vật có vú đều có cơ chế đông máu tương tự, bao gồm cả cơ chế tế bào và serine protease. Thực tế, bất kỳ yếu tố đông máu nào ở động vật có vú đều có thể hoạt động tương tự ở các loài khác. Cua móng ngựa là loài động vật không phải lớp thú duy nhất được biết đến có cơ chế đông máu sử dụng serine protease.

Ghi chú

1. ^ Thrombin là một enzyme có mặt ở người, được mã hóa bởi gen F2.

• Kiểm soát chảy máu

Các liên kết bên ngoài

Chất lượng cấu trúc 3D

• UMich Orientation of Proteins in Membranes families/superfamily-97 - Các cấu trúc hướng dẫn cho các phức hợp có domain GLA trên màng
• UMich Orientation of Proteins in Membranes families/superfamily-48 - Domain discoidin của các yếu tố đông máu