Ruồi Trái Cây Có Thể Giúp Kết Hợp Bệnh Nhân với Phương Pháp Điều Trị Ung Thư?

Joel Silverman đối mặt với một dự đoán ung thư kinh hoàng. Những gì anh nghĩ là một nang lành trong hàm mặt của anh thực sự là một loại ung thư hiếm hoi mọc âm thầm, thay thế xương. Và ngay cả sau khi khối u được cắt bỏ, một phần không thể phát hiện được trong huyết tương của anh tạo nên các tổn thương di căn trong phổi. Bác sĩ của anh chỉ có thể làm ít hơn là loại bỏ các tổn thương khi chúng xuất hiện. Ung thư này, u biểu mô cơ, không có một liệu pháp hóa trị tiêu chuẩn.

Silverman, 59 tuổi, một bác sĩ nội trú tại Boca Raton, Florida, đã quen với việc thông báo cả tin tốt và xấu cho bệnh nhân của mình, nên anh ta hiểu rõ về tình trạng khó khăn của mình. Nhưng anh ấy cũng nhận ra rằng khoa học liên tục đẩy giới hạn về những điều có thể. Hy vọng của anh bây giờ đặt ở một mô hình mới của y học cá nhân sẽ sử dụng nửa triệu con ruồi trái cây để thiết kế và thử nghiệm một chế độ điều trị thuốc được tùy chỉnh cho ung thư cụ thể của anh. Không phải loại ung thư của anh. Những khối u riêng lẻ của anh.

Drosophila melanogaster, những sinh vật nhỏ của thí nghiệm di truyền ở trường trung học, thực sự là các mô hình phức tạp của sinh học con người. Khoảng 60% số gen mã hóa protein của Drosophila (được biết đến là exome) có một đối tượng tương ứng trong con người. Drosophila có thể say rượu hoặc béo phì, có thể phát triển tiểu đường hoặc bệnh Parkinson, và, với một số mánh vặt của kỹ thuật di truyền, có thể được kích thích để phát triển những khối u giống nhau với những khối u ở con người.

Các con đường tín hiệu giữa các tế bào—các cơ chế kiểm soát sửa chữa tế bào, ví dụ như—đều giống nhau ở con người và ruồi trái cây. 'Nếu bạn tìm thấy một loại thuốc sẽ ảnh hưởng đến [một oncogene gây ung thư] ở ruồi, có khả năng lớn rằng sẽ có tác động tương tự ở người', Norbert Perrimon, một nhà sinh học phát triển và nhà di truyền học tại Harvard Medical School, người đã phát triển một số kỹ thuật được sử dụng trong nghiên cứu di truyền trên ruồi, nói.

Đó là cơ sở của một công ty khởi nghiệp ở London mang tên Vivan Therapeutics (trước đây là My Personal Therapeutics), đang tận dụng một thế kỷ nghiên cứu gen của ruồi trái cây cùng với việc chuỗi gen học hiện đại để tạo ra quy trình 'Personal Discovery Process' chống lại ung thư, nơi mà hy vọng của Silverman đặt vào đó. (Perrimon không liên quan đến công ty này.) Quy trình của họ về cơ bản là một thử nghiệm lâm sàng dựa trên ruồi cho một bệnh nhân cá nhân: Bằng cách đưa hàng trăm nghìn con ruồi trái cây cùng các đột biến ung thư giống như trong bệnh nhân người, họ có thể thực hiện hàng ngàn màn hình thuốc song song, kiểm tra xem cái nào là hiệu quả nhất—và kết hợp như thế nào—để chống lại khối u cụ thể đó. Y học cá nhân thực sự này bao gồm cả các loại thuốc phổ biến chống ung thư và những loại không thường được sử dụng trong điều trị ung thư.

Vivan Therapeutics đang tập trung vào các ung thư đường ruột, đầu và cổ và các loại ung thư hiếm gặp mà không có liệu pháp đã được thiết lập. Cuối cùng, công ty dự định phát triển một cơ sở dữ liệu về đột biến gen và các bộ phối hợp thuốc đã được kiểm tra trước đó, giúp bệnh nhân nhận được đề xuất cho một chế độ điều trị nhanh chóng hơn. 'Đối với ung thư đại trực tràng, chúng tôi đã biết rằng có khoảng năm bộ phối hợp thuốc làm việc cho khoảng 75% dân số', giám đốc điều hành và người sáng lập Laura Towart nói. 'Khi chúng tôi có một bệnh nhân ung thư đại trực tràng, chúng tôi sẽ trước tiên kiểm tra năm bộ phối hợp thuốc đó cùng với 150 loại thuốc khác'—những loại đã có một số tác động trong các màn hình khác—'và xem chúng có cứu ruồi không. Nếu chúng không hoạt động, chúng tôi sẽ mở rộng màn hình.'

Điều này có thể là sự bắt đầu của một chân trời mới trong việc chăm sóc ung thư, một bước tiến xa hơn so với phương pháp điều trị có mục tiêu hiện tại dựa trên một chỉ mục sinh học đơn hoặc đột biến phổ biến (như gene BRAF trong ung thư da melanoma). Quy trình dựa trên ruồi tìm kiếm các tác nhân chống lại các ảnh hưởng kết hợp, tương tác của đến 20 đột biến trong một khối u duy nhất. Nhưng hiện tại, đó vẫn chỉ là một cơ hội cuối cùng trong lĩnh vực ung thư, một lựa chọn cho bệnh nhân đã cạn kiệt tất cả các phương án khác.

“Còn khoảng hai tháng nữa là tôi sẽ biết liệu có các loại thuốc và kết hợp khác có thể cứu sống tôi không,” nói Silverman, người đang sử dụng một phương pháp điều trị có mục tiêu dựa trên phát hiện của một đột biến trong gene PIK3CA. Không rõ liệu loại thuốc đó có làm giảm bớt các khối u phổi hay không. “Nếu họ có thể ngăn chặn những gì đang xảy ra trong phổi tôi, cuộc sống của tôi sẽ được cứu rỗi—hoặc ít nhất là kéo dài,” ông nói về Vivan Therapeutics.

Cơ sở khoa học cơ bản của Vivan Therapeutics có nguồn gốc từ năm 1918, khi Mary Stark, một nhà khoa học ít được biết đến trong phòng thí nghiệm nổi tiếng Fly Room của nhà sinh học Thomas Hunt Morgan tại Đại học Columbia, xác định các khối u trong ấu trùng Drosophila và thực nghiệm ghép mảnh chúng vào ấu trùng khỏe mạnh. Trong những thập kỷ sau đó, con ruồi trái cây thấp bé trở thành một mô hình tuyệt vời của bệnh tật ở người. (Morgan đã nhận giải Nobel cho công việc với Drosophila của mình vào năm 1933.) Con ruồi trái cây làm revealed attributes and treatments for disorders ranging from amyotrophic lateral sclerosis to aging, from epilepsy to eye disease—the source of enough discoveries to fill a book titled First in Fly. (Tác giả, nhà di truyền học tại Harvard Stephanie Mohr, cũng đóng góp cho một blog đang diễn ra mang tên Drosophila Models of Human Disease.)

Khi gen của Drosophila melanogaster được giải đọc vào năm 2000 (ba năm trước gen người), những khả năng mới mở ra để đào sâu vào nguồn gốc gen của bệnh tật. Nhà sinh học phát triển Ross Cagan đang nghiên cứu các cơ chế của ung thư trong ruồi trái cây, nhưng vào năm 2010 ông đặt câu hỏi ngược lại: Liệu ruồi có thể làm nổi bật các loại thuốc tiêu diệt ung thư, ngay cả khi khoa học chưa được hoàn chỉnh?

Ông đã tạo ra quy trình kiểm tra thuốc trong phòng thí nghiệm của mình tại Trung tâm Y học Mount Sinai ở New York City, từ đó đã được cấp giấy phép bởi Vivan Therapeutics. “Chúng tôi đang khám phá xem loại thuốc nào hoạt động, tấn công mạng lưới ung thư bằng một mạng lưới điều trị,” Cagan nói, người gần đây đã chuyển công việc của mình đến Đại học Glasgow ở Scotland.

Đầu tiên, các nhà khoa học phân tích khối u của bệnh nhân, so sánh exome của nó với việc séquen xạ toàn bộ exome của máu bệnh nhân để xác định các biến đổi mã protein của khối u. Họ chọn những thay đổi có khả năng lớn nhất để thúc đẩy sự phát triển hoặc nhân đôi của khối u, dựa trên chức năng hoặc vị trí của chúng. (Một khối u đơn có thể chứa hàng trăm biến đổi gen, nhưng thường chỉ có từ năm đến 15 trong số chúng thúc đẩy sự phát triển của nó.)

“Có rất nhiều khối u không phải do một đột biến gây ra. Hoặc một đột biến được cộng hưởng với hai hoặc ba đột biến khác cho phép ung thư phát triển, nhân đôi và duy trì sự sống,” nói Marshall Posner, một bác sĩ ung thư tại Mount Sinai chuyên về ung thư đầu và cổ đã thực hiện nghiên cứu với Cagan nhưng không liên quan đến công ty.

Các nhà khoa học sau đó tiêm vào ấu trùng ruồi trái cây các sợi DNA vi khuẩn tổng hợp để tích hợp các đột biến vào gen. Vị trí là chính xác; một khối u đại trực tràng sẽ được biểu hiện trong ruột của ruồi, ví dụ. Sau đó, họ hiệu chỉnh sự phát triển của ấu trùng bằng cách thay đổi nhiệt độ của môi trường xung quanh, để khối u được định thời gian giết ấu trùng trong bảy ngày. (Ấu trùng thường biến hình thành ruồi trong 10 đến 11 ngày.)

Sau đó, những “hình ảnh đại diện” của ruồi trái cây phải phát tán. Vivan Therapeutics sử dụng khoảng nửa triệu ấu trùng ruồi để kiểm tra khoảng 2,000 loại thuốc và kết hợp thuốc, bao gồm một phiên bản của hầu hết các loại thuốc được FDA chấp nhận hiện đang sử dụng, theo ông Nahuel Villegas, giám đốc khoa học của công ty. Ví dụ, một loại thuốc chống viêm hoặc chống tăng huyết áp có thể có tính chất chống ung thư không mong đợi khi được sử dụng với một chất ức chế khối u.

Những ấu trùng sống trong ống theo nhóm 35 - một nửa mang theo khối u, một nửa không để phục vụ nhóm kiểm soát - ăn thức ăn chứa thuốc. Những ấu trùng khỏe mạnh đã được chỉnh sửa với những biến đổi gen làm cho chúng ngắn hơn và béo hơn, để có thể phân biệt chúng với những con mang khối u. Sau bảy ngày, tỷ lệ sống sót của chúng được so sánh. Mỗi loại thuốc được kiểm tra trên ít nhất 300 ấu trùng, và các kết hợp thuốc hứa hẹn được kiểm tra lại. Các ứng viên hàng đầu được xếp hạng dựa trên tỷ lệ sống sót, nhưng cuối cùng lựa chọn còn phụ thuộc vào lịch sử lâm sàng của bệnh nhân và quyết định của bác sĩ ung thư của họ. Ví dụ, một bệnh nhân có vấn đề tim mạch cơ bản có thể tránh xa một loại thuốc liên quan đến vấn đề tim mạch, Villegas nói.

Toàn bộ quá trình mất khoảng sáu tháng, từ việc séquen xạ toàn bộ exome của khối u đến gợi ý thuốc. “Chúng tôi đang phải đối mặt với áp lực để làm đúng và nhanh chóng. Chúng tôi muốn đưa ra cho họ lựa chọn tốt nhất có thể,” Villegas nói. Mặc dù bệnh nhân và bác sĩ ung thư của họ sẽ quyết định liệu có tuân theo bất kỳ đề xuất nào hay không, quá trình này được thiết kế để mở rộng và cá nhân hóa bộ vũ khí chống ung thư vượt xa những gì hiện tại có thể thực hiện được.

Đến nay, chỉ có một số lượng hạn chế người đã tuân theo những chế độ thử nghiệm trên ruồi. Cagan đã khởi động một thử nghiệm lâm sàng kiểm tra thuốc trên hình ảnh đại diện của ruồi trái cây tại Mount Sinai vào năm 2016, và mất vài năm để đăng ký 39 bệnh nhân ung thư. Chín bệnh nhân đã nhận được sự lựa chọn và tùy chọn điều trị, và các bệnh nhân khác tiếp tục với điều trị tiêu chuẩn hoặc chưa sử dụng đề xuất, vì nhiều lý do khác nhau (bao gồm cả những gián đoạn do Covid-19 gây ra).

Năm 2019, Cagan, Posner và đồng nghiệp đã công bố một bài báo cáo trên Science Advances về một bệnh nhân có ung thư đại trực tràng đã lan rộng không phản ứng với hóa trị của mình. Mô hình ruồi xác định một kết hợp hứa hẹn giữa thuốc chống ung thư trametinib và thuốc sửa chữa xương zoledronate. Theo báo cáo vụ án, bệnh nhân tuân theo một chế độ điều trị với các loại thuốc này, và các đợt u đã thu nhỏ đi 45%, theo báo cáo vụ án. Nhưng sau 11 tháng, các đợt mới xuất hiện. Mặc dù bệnh nhân đã qua đời, phản ứng kéo dài với liệu pháp mới nền tảng ruồi cá nhân hóa làm nổi bật sự hứa hẹn.

Một nghiên cứu trường hợp khác được thực hiện bởi cùng một đội ngũ, được công bố trong tạp chí truy cập mở iScience, tập trung vào một bệnh nhân mắc bệnh ung thư biểu mô tuyến nước miếng đã lan toả, một loại ung thư hiếm và khó điều trị, nhận một hỗn hợp ba loại thuốc được xác định trong quá trình kiểm tra trên ruồi. Sự kết hợp của thuốc chống viêm khớp tofacitinib, beta blocker pindolol và thuốc chống ung thư vorinostat đã khiến cho ung thư ổn định trong 12 tháng. Nhưng sau một năm, các đột biến mới đã xuất hiện làm tránh xa khỏi thuốc và ung thư tiến triển nhanh chóng. Bệnh nhân đã qua đời vào năm tiếp theo.

Mặc dù họ tin rằng can thiệp sớm hơn với điều trị cá nhân hóa có thể tạo ra kết quả tốt hơn, đội ngũ của Vivan Therapeutics thừa nhận rằng công việc của họ chưa đủ tiến triển để chế độ điều trị được phát triển từ ruồi có thể thay thế chăm sóc tiêu chuẩn. “Chúng tôi rất trung thực với bệnh nhân về những gì chúng tôi biết và không biết,” Cagan nói, người làm việc tại hội đồng tư vấn khoa học của Vivan Therapeutics.

Tuy nhiên, điều này sẽ mở rộng phạm vi hiện tại của các phương pháp điều trị hướng tới bằng cách điều chỉnh chúng cho từng bệnh nhân cụ thể. “Lời hứa của y học chính xác và điều trị hướng tới là rất thực tế, nhưng đã [rất] hạn chế,” Posner nói.

Vivan Therapeutics gần đây đã bắt đầu tuyển bệnh nhân cho các nghiên cứu lâm sàng tại Vương quốc Anh (20 bệnh nhân) và Ả Rập Saudi (năm bệnh nhân), và dự kiến sẽ triển khai một nghiên cứu với ít nhất năm bệnh nhân ở Thụy Sĩ. Chín bệnh nhân tư nhân từ nhiều quốc gia đang ở các giai đoạn khác nhau trong quá trình, nhưng chưa có ai nhận được điều trị xuất phát từ ruồi. Công ty thu 15,000 đô la cho Quá trình Khám Phá Cá Nhân, nhưng Towart nói rằng điều này chỉ giúp Vivan hòa vốn. Kế hoạch rộng lớn hơn của họ là phát triển một cơ sở dữ liệu về đột biến ung thư và sử dụng thuật toán học máy để xác định các kết hợp thuốc để điều trị chúng. Vivan Therapeutics đã nhận được hỗ trợ từ Liên minh Châu Âu và Vương quốc Anh và đang sử dụng dữ liệu séquen xạ khối u từ Genomics England để xây dựng hồ sơ.

Cuối cùng, hầu hết bệnh nhân chỉ cần chuỗi gen ung thư của họ được séquen và sau đó có thể sử dụng một bộ thuốc được xác định bởi hệ thống trí tuệ nhân tạo, thay vì các kiểm tra mới trên ruồi; hệ thống trí tuệ nhân tạo sẽ tìm kiếm trong cơ sở dữ liệu để so khớp với các khối u đã được kiểm tra trước đó và đưa ra các đề xuất về thuốc kết quả. Điều đó sẽ rút ngắn đáng kể thời gian điều trị, Towart nói. Nhưng khi các đột biến mới xuất hiện, một số bệnh nhân sẽ không phù hợp với hồ sơ khối u trong ngân hàng dữ liệu—hoặc một số người sẽ muốn có những hình ảnh đại diện cá nhân của riêng mình—vì vậy các quan chức của Vivan Therapeutics mong đợi sẽ tiếp tục thực hiện một số thử nghiệm trên ruồi.

Hiện tại, việc tìm kiếm phương pháp điều trị ung thư tối ưu vẫn đòi hỏi sự tham gia của khoảng nửa triệu con ruồi trái cây. Quy trình phức tạp đó làm lo lắng bác sĩ chuyên khoa ung thư của Silverman, Hilary Gomolin tại Viện Ung thư Lynn ở Boca Raton. Khi ung thư của một bệnh nhân đã lan toả, việc chờ đợi một liệu pháp mới trong vài tháng là khó khăn. Các công ty bảo hiểm có thể không chi trả chi phí cho các loại thuốc chống ung thư được xác định thông qua một phương pháp mà họ xem là thử nghiệm. Khối u của Silverman đặt ra nhiều thách thức đặc biệt—một loại ung thư biểu mô tuyến nước miếng hiếm gặp với sự xuất hiện hiếm có ở hàm—và hiệu quả của bất kỳ điều trị nào có thể bị hạn chế.

Tuy nhiên, Gomolin, người đã từng làm việc với Posner tại Viện Ung thư Dana-Farber ở Boston, vẫn giữ tâm trạng cởi mở. “Tôi là một lạc quan bất diệt,” ông nói. “Tôi hy vọng họ có thể tìm ra điều gì đó giúp Joel.”

Lý tưởng, các bác sĩ chuyên khoa ung thư muốn có một cách điều trị có tính cá nhân hóa hơn cho khối u của mỗi bệnh nhân. Các nhà nghiên cứu đang theo đuổi các mô hình khác nhau để khám phá những điểm yếu của khối u, bao gồm cả cụ tổ hoặc những khối u được kỹ thuật trong cá heo hoặc chuột. Nhưng cuối cùng, bất kỳ phương pháp nào cũng sẽ cần được xác nhận trong các nghiên cứu để xác nhận tác động trên một số lượng bệnh nhân đáng kể, Sam Klempner, một bác sĩ chuyên khoa ung thư tại Bệnh viện Tổng hợp Massachusetts nói.

“Chuẩn chăm sóc của chúng ta chưa đủ tốt cho nhiều loại khối u. Chúng ta chắc chắn cần các nền tảng mới,” Klempner nói, người nghiên cứu của ông tập trung vào các phương pháp điều trị có mục tiêu. “Cuối cùng, sức mạnh của nhiều hệ thống mô hình là tạo ra các bộ dữ liệu lớn mà chúng ta có thể khai thác để tìm kiếm các mô hình và yếu điểm chung trong các khối u.”

Đến nay, Silverman vẫn có thể tiếp tục thăm bệnh nhân và tiếp tục cuộc sống của mình. Anh ta chỉ muốn thêm thời gian—thời gian để dành cho gia đình và thấy đứa con út của mình, người là sinh viên năm nhất, tốt nghiệp trung học. Và có lẽ kết quả của anh ta sẽ thêm thông tin quan trọng vào ngân hàng dữ liệu của ruồi có thể định hình điều trị trong tương lai. “Cho dù nó có hoạt động đối với tôi hay không, tôi tin rằng nó sẽ giúp ai đó trong tương lai,” ông nói. “Điều đó đáng giá mọi nỗ lực để hỗ trợ họ và giúp họ tiến lên.”

Nhiều bài viết tuyệt vời khác từ Mytour

• 📩 Thông tin mới nhất về công nghệ, khoa học và nhiều hơn nữa: Nhận bản tin của chúng tôi!
• Có mắt gián điệp ở mọi nơi—bây giờ họ chia sẻ một bộ não
• Người nghiên cứu vô tình phát hiện ra các sinh vật dưới nửa dặm băng
• Thắng lớn của Microsoft trong lĩnh vực máy tính lượng tử là một “lỗi”
• Mọi người trên Twitter đều cần một sách hướng dẫn về bản lịch sự
• Địa lý bí mật, quan trọng của văn phòng
• 🎮 Mytour Games: Nhận những mẹo mới nhất, đánh giá và nhiều hơn nữa
• 💻 Nâng cấp trò chơi làm việc của bạn với đội ngũ Gear yêu thích laptop, bàn phím, lựa chọn gõ và tai nghe chống ồn của chúng tôi