Ban đầu là quân sư của Lưu Bị, Từ Thứ, dù chưa có nhiều cống hiến cho sự nghiệp phục hưng Hán Thất, nhưng đã bị Tào Tháo lừa dối. Dưới trướng của Tào Tháo, ông lại khẳng định mình...
Không có liệt truyện riêng trong Tam quốc chí, nhưng những lời truyền miệng về ông không thua kém bất cứ một mưu sĩ nào. La Quán Trung ghi rằng: 'Ông hiến kế cho Lưu Bị đánh bại Tào Nhân, phá trận đồ Bát môn kim toả, đánh úp chiếm Phàn Thành'.
Trong Tam quốc diễn nghĩa, Từ Thứ ban đầu đi theo phò tá Lưu Bị, do có tội bỏ trốn nên lấy tên giả là Đan Phúc.
Ông đã hiến kế cho Lưu Bị đánh bại tướng của Tào Tháo là Tào Nhân, đánh úp chiếm Phàn Thành. Tào Tháo lập mưu bắt mẹ Từ Thứ, dù Từ mẫu không đồng ý cộng tác nhưng Tào Tháo dùng mưu kế của Trình Dục, bắt chước nét chữ của bà để viết thư dụ Từ Thứ.
Từ Thứ tưởng nhận được thư của mẹ gửi nên đành từ biệt Lưu Bị ra đi. Ông nói hết tên tuổi thật của mình và tiến cử Gia Cát Lượng với Lưu Bị, sau đó đi Hứa Xương.
Trước trận Đương Dương Tràng Bản, Tam Quốc diễn nghĩa đã kể về sự việc này. Mẹ của Từ Thứ, khi thấy con trai đến, đã tỏ ra rất tức giận, chửi mắng ông rồi tự tử. Từ Thứ nhận ra mình đã bị lừa, và nguyện suốt đời không hợp tác với Tào Tháo.
Vụ việc này được gọi là 'Từ Thứ quy Tào'. Sự thật đã được La Quán Trung hư cấu về hai điểm: Gia Cát Lượng gia nhập Lưu Bị trước khi Từ Thứ sang Tào và mẹ Từ Thứ tự nguyện viết thư cho ông, không từ chối Tào Tháo; việc này xảy ra sau trận Đương Dương Tràng Bản năm 208.
Tuy nhiên, việc Từ Thứ không hợp tác với Tào Tháo, không đóng góp gì cho ông, là sự thật. Sau khi sang Ngụy, ông không có hoạt động nổi bật. Từ Thứ còn xuất hiện một lần nữa trước trận Xích Bích.
Ông biết Bàng Thống đã sắp đặt kế liên hoàn để lừa Tào Tháo, nhưng ông không tiết lộ cho ông và giữ theo lời hứa với Lưu Bị. Thay vào đó, ông theo kế hoạch của Bàng Thống, giả vờ xin Tào Tháo để quay trở lại phương Bắc để giữ hậu phương. Nhờ đó, ông thoát khỏi trận chiến Xích Bích, nơi quân đội lớn của Tào Tháo bị hủy hoại.
Theo sử sách, năm 208, Tào Tháo dẫn độ đại quân xuống Kinh Châu. Lưu Biểu qua đời, con trai là Lưu Tông đầu hàng Tào Tháo. Lưu Bị sơ tán dân, bị Tào Tháo đánh bại tại Đương Dương Tràng Bản. Gia đình của Lưu Bị và mẹ của Từ Thứ, Từ Trắc, cũng bị bắt giữ tại đó. Tào Tháo sử dụng mẹ của Từ Thứ để viết thư mời con trai về phía mình. Từ Thứ nhận được thư của mẹ và từ biệt Lưu Bị để phục vụ Tào Tháo.
Sau khi gia nhập Tào, Từ Thứ không có đóng góp đáng kể cho gia đình Tào. Năm 220, Tào Tháo qua đời, Tào Phi lên nắm quyền, lập nhà Tào Ngụy. Từ Thứ được bổ nhiệm là Hữu trung lang tướng và Ngự sử trung thừa.
Khi Gia Cát Lượng dẫn quân Bắc đánh Tào Ngụy, nghe tin Từ Thứ vẫn phục vụ chính quyền Ngụy, ông than thở về sự thiếu hụt nhân tài ở Thục so với Ngụy.
Sau đó, Từ Thứ mất mạng vì bệnh, không biết chính xác là năm nào. Ông đã hoạt động trong khoảng 40 năm từ cuối thời Đông Hán đến đầu thời Tam quốc.
Từ Thứ còn được biết đến với tên tự là Nguyên Trực, quê quán ở Dĩnh Xuyên. Ông thích học võ kiếm từ nhỏ. Khoảng năm 190-193, Từ Thứ cùng với bạn của mình, Thạch Thao (còn được biết đến với tên Thạch Quảng Nguyên), đã đi về phía nam đến Kinh Châu và kết bạn với Gia Cát Lượng cũng như Bàng Thống.
Dù lịch sử không ghi lại bất kỳ chi tiết nào về thành tích quân sự của Từ Thứ, nhưng có thể thấy rằng ông đã kết bạn với Gia Cát Lượng, cho thấy ông không phải là một người vô dụng. Đáng tiếc, tài năng thực sự của ông đã được thể hiện ra sao, đến nay vẫn là một bí ẩn.