Trên hành trình đến Tây Thiên thỉnh kinh, Đường Tăng và các đồ đệ gặp phải nhiều khó khăn khi đối mặt với những yêu quái thông minh vô cùng tài ba.
Hồng Hài Nhi

Hồng Hài Nhi là một tiểu yêu lanh lợi, đã biến hóa thành một đứa trẻ bị trói trong rừng để lợi dụng lòng nhân hậu của Đường Tăng và sự tự cao của Ngộ Không. Dù Ngộ Không nhận ra kế sách của tiểu yêu này, nhưng Hồng Hài Nhi vẫn thu hút lòng trắc ẩn của Đường Tăng và vẫn đạt được mục đích của mình.
Sau khi Hồng Hài Nhi lừa Tôn Ngộ Không ra khỏi nhóm, tiểu yêu đã tận dụng cơ hội để tạo ra một cơn gió để bắt Đường Tăng sống. Tiếp theo, con trai của Ngưu Ma Vương đã biến hóa thành Quan Thế Âm Bồ Tát để bắt sống Trư Bát Giới.
Hồng Hài Nhi là yêu quái duy nhất trong Tây Du Ký có thể đe dọa tính mạng của Ngộ Không. Chỉ khi Bồ Tát sử dụng vòng kim cô mới có thể thu phục được tiểu yêu này, khiến nó trở thành Thiện Tài Đồng Tử bên cạnh Quan Âm.
Đại Bàng Tinh Kim Sí Điểu

Đại Bàng Tinh Kim Sí Điểu là một trong Tam Đại Ma Đầu ở Sư Đà Lĩnh. Kim Sí Điểu có những phẩm chất mạnh mẽ nhất, vượt trội hơn cả Tôn Ngộ Không.
Kim Sí Điểu rất thông minh và thận trọng. Hắn đều đặn cộng tác với hai ma vương khác, sáng tạo chiến thuật, lừa sư đồ Đường Tăng vào Sư Đà Quốc để bắt giữ họ và gây ra tin đồn về việc họ đã bị ăn thịt, khiến Ngộ Không chán nản.
Chỉ khi Như Lai Phật tổ xuất hiện giúp đỡ, Ngộ Không mới có thể cứu được thầy và các đồ đệ.
Ngưu Ma Vương

Ngưu Ma Vương là huynh đệ của Tôn Ngộ Không từ 500 năm trước, là lãnh đạo của nhóm Thất Thánh Quái. Sau khi con trai của mình, Hồng Hài Nhi, bị Quan Âm Bồ Tát 'bắt' đi, hắn nuối tiếc và ganh tị với Hầu đệ.
Khi Đường Tăng và đồ đệ đến Hỏa Diệm Sơn, Tôn Ngộ Không cùng Ngưu Ma Vương đã có ba trận chiến gay go, mỗi lần mượn quạt Ba Tiêu đều không thành công. Về cả võ lực và trí tuệ, họ không thua kém Tôn Ngộ Không.
Điều ấn tượng nhất là khi Ngưu Ma Vương biến hóa thành Trư Bát Giới một cách mưu mẹo, đánh lừa được Tôn Ngộ Không để giành lại quạt Ba Tiêu, khiến Tề Thiên Đại Thánh cảm thấy bản thân như một kẻ ngớ ngẩn.
Tuy nhiên, vì hành động của Ngưu Ma Vương gây trở ngại cho việc thỉnh kinh đại nghiệp và ảnh hưởng đến lợi ích của Linh Sơn, nên Tây Thiên và Thiên Đình đã hợp sức truy bắt hắn. Dù có tài nghệ phép đến đâu, khi đối mặt với sự hợp tác của hai vị thần chiến mạnh mẽ nhất là Ngộ Không và Na Tra, Lão Ngưu cũng phải bất lực chịu trói.
Bạch Cốt Tinh

Bạch Cốt Tinh là yêu tinh nữ đầu tiên xuất hiện trong Tây Du Ký và cũng là kẻ đầu tiên rêu rao tin đồn về việc 'ăn thịt Đường Tăng có thể trường sinh bất lão'. Dù bản lĩnh không cao, nhưng sự ranh mãnh và mưu kế của cô thì có thừa. Chính vì vậy, sự kiện 'Ba lần đánh Bạch Cốt Tinh' trở thành một trong những phần đáng nhớ nhất trong Tây Du Ký.
Lần thứ nhất, Bạch Cốt Tinh biến hình thành một thiếu nữ, lừa Đường Tăng ra khỏi vùng bảo vệ và cuối cùng bị Ngộ Không tiêu diệt. Đường Tăng, một người thực thể mắt nhắm mắt mở, không nhận biết được chiêu trò của Bạch Cốt Tinh, đã trách phạt Ngộ Không vô tội giết chết một người vô tội.
Trong lần thứ hai, Bạch Cốt Tinh hóa thân thành người mẹ già đi tìm con gái, nhưng lại để Ngộ Không đánh chết. Đường Tăng tức giận và muốn trừng trị Ngộ Không, đòi đuổi hắn đi.
Ở lần thứ ba, yêu tinh này biến thành một ông già đi tìm vợ và con gái. Lần này Bạch Cốt Tinh không thể trốn thoát và bị Ngộ Không giết chết thực sự. Điều khiến Đường Tăng bức xúc hơn cả là Ngộ Không đã liên tiếp giết chết ba người vô tội. Vì thế, Đường Tăng viết đơn cắt đứt quan hệ sư đồ và trục xuất Tôn Ngộ Không về Hoa Quả Sơn.
Là một yêu tinh, Bạch Cốt Tinh có khả năng tận dụng điểm yếu của con người và sử dụng kế lừa gạt để phá vỡ quan hệ sư đồ của Đường Tăng và đồ đệ. Chỉ tiếc rằng, dù đạt được mục đích, nhưng bằng chứng của cô không đủ mạnh mẽ để đối đầu với Tôn Ngộ Không, và cô cũng không có lai lịch hùng mạnh. Vậy nên, dù đã thành công, cô cũng phải trả giá bằng cả tính mạng.
Ban Y Quyết Bà

Ban Y Quyết Bà là tướng lĩnh của hạ tộc thủy tộc thuộc về Linh Cảm Đại Vương ở Thông Thiên Hà. Khi nhận ra Đường Tăng và các trò gặp khó khăn trong việc vượt sông, Ban Y đã đề xuất cho Linh Cảm Đại Vương sử dụng phép thuật để làm lạnh thời tiết, làm cho mặt nước sông bị đóng băng.
Thực tế, cả bốn sư đồ đều rơi vào bẫy của Linh Cảm Đại Vương. Khi họ băng qua sông, Đường Tăng và Bạch Long Mã bị hắn bắt sống.
Khi Linh Cảm Đại Vương bị Ngộ Không dụ ra khỏi nước và bị đánh bại, Ban Y nhận ra rằng đại đồ đệ của Đường Tăng không giỏi chiến thuật trên nước.
Do đó, Ban Y khuyên Linh Cảm 'không nên chiến đấu', khiến Ngộ Không không thể làm gì khác ngoài việc cầu cứu Quan Âm Bồ Tát. Ban Y Quyết Bà thực sự là một bậc thầy chiến thuật thông minh của Linh Cảm Đại Vương. Tuy nhiên, với Đường Tăng là người của Phật tổ, sẽ có thần tiên ra tay cứu giúp bất kể hoàn cảnh.
Nam Sơn Đại Vương

Nam Sơn Đại Vương là một con báo đốm thành tinh sống ở núi Trung Nam, tên gọi bắt nguồn từ câu tục ngữ 'Nam Sơn ẩn báo'. Trong Tây Du Ký, không có yêu quái nào sở hữu trí tuệ mà lại không có lai lịch như Nam Sơn Đại Vương, đó chính là điều khó tìm thấy thứ hai.
Dù pháp lực không mạnh mẽ nhưng Nam Sơn Đại Vương thông minh và tinh quái. Hắn đã sử dụng kế Mãn Thiên Quá Hải (giấu trời vượt biển) để đánh lừa Hỏa Nhãn Kim Tinh của Tôn Ngộ Không.
Hai lần sử dụng đầu giả để khiến các trò Đường Tăng tin rằng sư phụ đã chết. Sa Tăng khóc, Bát Giới chia sự và Ngộ Không rơi vào tuyệt vọng. Tiếc rằng lỗi của lũ tiểu yêu đã làm Ngộ Không phát hiện ra kế hoạch, và Nam Trung Đại Vương cuối cùng cũng là một trong ba đại ma đầu bị Trư Bát Giới giết.
Lục Nhĩ Di Hầu

Lục Nhĩ Di Hầu, tâm hồn của Tôn Ngộ Không, một bản sao về tính cách, tài năng và trí tuệ của Tề Thiên Đại Thánh. Với sự hiểu biết thông thái, Lục Nhĩ Di Hầu giúp Tôn Hành Giả nhìn lại quá khứ của mình.
'Ngộ Không giả' đánh Đường Tăng, thực hiện điều mà Ngộ Không muốn nhưng không thể. Yêu thần này cùng với Ngộ Không tái hiện lại các sự kiện lịch sử như đại náo Long Cung, Địa Phủ và Thiên Đình.
Thần tiên không thể phân biệt giữa thật và giả, là biểu tượng cho sự bất lực của Thiên Đình trong việc ngăn chặn Ngộ Không. Chỉ khi Như Lai ra mặt, thần tiên mới có thể phân biệt được yêu thần như cách Phật tổ đã làm để kiềm chế Ngộ Không.
Cuối cùng, Ngộ Không tự đánh chết Lục Nhĩ Di Hầu, biểu thị Tôn Hành Giả đã hiểu và từ bỏ tâm niệm tà ác, hướng thiện, tu thành chính quả.