Thành viên:Naazulene/Chu trình Krebs

Chu trình Krebs (còn gọi là chu trình TCA, chu trình acid citric, chu trình Szent-Györgyi-Krebs) là một chuỗi các phản ứng hóa học nhằm thu năng lượng từ adenosine triphosphatecarbonhydrate, chất béo hoặc protein và chuyển hóa thành ATP. Chu trình này có mặt ở các sinh vật hô hấp, bao gồm cả hô hấp kỵ khí và hiếu khí, nhưng không có ở sinh vật lên men. Bên cạnh vai trò chính, chu trình Krebs cũng sản xuất một số chất để tham gia vào các phản ứng khác như NADH và các tiền chất của amino acid. Với vai trò quan trọng trong nhiều con đường chuyển hóa, chu trình Krebs được xem là một thành tố cơ bản của quá trình chuyển hóa chất.

Chu trình này sử dụng acetate (dưới dạng acetyl-CoA) để sản sinh carbon dioxide, đồng thời khử NAD thành NADH và ADP thành ATP. NADH được tạo ra tiếp tục tham gia vào quá trình phosphoryl hóa oxi hóa để sản xuất ATP. Do đó, mục tiêu chính của chu trình Krebs là sản xuất ATP.

Ở các tế bào nhân thực, chu trình Krebs diễn ra trong chất nền của ti thể. Trong các tế bào nhân sơ, chẳng hạn như vi khuẩn, chu trình này diễn ra trong bào tương vì chúng không có ti thể.

Đối với mỗi phân tử pyruvate (sinh ra từ quá trình đường phân), chu trình Krebs tạo ra ba phân tử NADH, một phân tử FADH₂ và một phân tử GTP.

Khám Phá

Một số thành phần và phản ứng của chu trình acid citric đã được xác định vào thập niên 1930 nhờ nghiên cứu của Albert Szent-Györgyi, người đã nhận giải Nobel Sinh lý học hoặc Y học năm 1937 nhờ những phát hiện liên quan đến acid fumaric, một thành phần của chu trình này. Ông phát hiện ra điều này bằng cách nghiên cứu cơ ức gà. Do mô này duy trì khả năng oxy hóa tốt sau khi phân hủy trong máy Latapie và giải phóng trong dung dịch nước, cơ ức của gà được xem là rất phù hợp cho nghiên cứu các phản ứng oxy hóa. Chu trình acid citric cuối cùng được xác định vào năm 1937 bởi Hans Adolf Krebs và William Arthur Johnson tại Đại học Sheffield, với người đầu tiên nhận giải Nobel Sinh lý học hoặc Y học năm 1953, và chu trình này đôi khi được gọi là 'chu trình Krebs'.

Tổng Quan

Chu trình Krebs đóng vai trò như cầu nối giữa chuyển hóa carbohydrate, chất béo và protein. Các phản ứng trong chu trình này được thực hiện bởi tám enzyme, giúp oxy hóa acetate (phân tử 2 carbon) dưới dạng acetyl-CoA thành hai phân tử carbon dioxide và hai phân tử nước. Acetyl-CoA được tạo ra từ việc phân hủy các phân tử nhiên liệu như đường, chất béo và protein.

Chu trình acid citric là một con đường trao đổi chất kết nối giữa chuyển hóa carbohydrate, chất béo và protein. Các phản ứng của chu trình này được thực hiện bởi tám enzyme, hoàn toàn oxy hóa acetate (một phân tử hai carbon), dưới dạng acetyl-CoA, thành hai phân tử carbon dioxide và hai phân tử nước. Thông qua sự phân hủy đường, chất béo và protein, sản phẩm hữu cơ hai carbon acetyl-CoA được sản xuất và đi vào chu trình acid citric. Các phản ứng trong chu trình cũng chuyển đổi ba phân tử nicotinamide adenine dinucleotide (NAD) thành ba phân tử NADH giảm, một phân tử flavin adenine dinucleotide (FAD) thành một phân tử FADH₂, và mỗi một phân tử guanosine diphosphate (GDP) và phosphate vô cơ (P_i) thành một phân tử guanosine triphosphate (GTP). NADH và FADH₂ tạo ra từ chu trình acid citric sau đó được sử dụng bởi con đường phosphoryl hóa oxy hóa để sản xuất ATP giàu năng lượng.

Một trong những nguồn chính của acetyl-CoA là từ sự phân hủy đường qua quá trình glycolysis, tạo ra pyruvate, sau đó được decarboxyl hóa bởi phức hợp pyruvate dehydrogenase, sinh ra acetyl-CoA theo sơ đồ phản ứng sau:

Sản phẩm của phản ứng này, acetyl-CoA, là điểm khởi đầu cho chu trình acid citric. Acetyl-CoA cũng có thể được thu nhận từ sự oxy hóa các acid béo. Dưới đây là sơ đồ tổng quan của chu trình:

• Chu trình acid citric bắt đầu với việc chuyển nhóm acetyl hai carbon từ acetyl-CoA sang hợp chất nhận bốn carbon (oxaloacetate) để tạo thành hợp chất sáu carbon (citrate).
• Citrate sau đó trải qua một loạt các biến đổi hóa học, mất hai nhóm carboxyl dưới dạng CO₂. Các carbon mất dưới dạng CO₂ xuất phát từ oxaloacetate, không phải trực tiếp từ acetyl-CoA. Các carbon do acetyl-CoA cung cấp trở thành một phần của cấu trúc carbon của oxaloacetate sau vòng đầu tiên của chu trình acid citric. Sự mất carbon do acetyl-CoA cung cấp dưới dạng CO₂ đòi hỏi nhiều vòng của chu trình acid citric. Tuy nhiên, do vai trò của chu trình acid citric trong sự tổng hợp, chúng có thể không bị mất đi, vì nhiều trung gian của chu trình acid citric cũng được sử dụng làm tiền chất cho sự tổng hợp các phân tử khác.
• Hầu hết các electron được tạo ra từ các bước oxy hóa trong chu trình được chuyển đến NAD, tạo ra NADH. Đối với mỗi nhóm acetyl tham gia vào chu trình acid citric, ba phân tử NADH được sản xuất. Chu trình acid citric bao gồm một loạt các phản ứng oxy hóa khử trong ti thể.
• Thêm vào đó, electron từ bước oxy hóa succinate được chuyển đầu tiên đến coenzyme FAD của succinate dehydrogenase, làm giảm nó thành FADH₂, và cuối cùng đến ubiquinone (Q) trong màng ti thể, làm giảm nó thành ubiquinol (QH₂) là một chất nền của chuỗi truyền electron ở cấp độ Complex III.
• Đối với mỗi NADH và FADH₂ được sản xuất trong chu trình acid citric, lần lượt 2,5 và 1,5 phân tử ATP được tạo ra trong quá trình phosphoryl hóa oxy hóa.
• Cuối mỗi vòng, oxaloacetate bốn carbon được tái sinh, và chu trình tiếp tục.

Các bước

Chu trình Krebs có tổng cộng mười bước cơ bản như được liệt kê trong bảng dưới đây. Nếu có sự cung cấp acetyl-CoA, chu trình này sẽ tiếp tục lặp lại từ bước 0/10 của bảng.

Hai nguyên tử carbon bị oxy hóa thành CO₂, năng lượng từ các phản ứng này được chuyển đến các quá trình trao đổi chất khác thông qua GTP (hoặc ATP), và dưới dạng electron trong NADH và QH₂. NADH tạo ra trong chu trình acid citric có thể sau đó được oxy hóa (cho điện tử của nó) để thúc đẩy sự tổng hợp ATP trong một loại quá trình gọi là phosphoryl hóa oxy hóa. FADH₂ được gắn kết với succinate dehydrogenase, một enzyme hoạt động cả trong chu trình acid citric và chuỗi truyền electron ti thể trong phosphoryl hóa oxy hóa. Vì vậy, FADH₂ hỗ trợ việc chuyển electron đến coenzyme Q, là chất nhận electron cuối cùng của phản ứng do phức hợp succinate:ubiquinone oxidoreductase xúc tác, đồng thời đóng vai trò như một trung gian trong chuỗi truyền electron.

Ti thể ở động vật, bao gồm cả con người, có hai succinyl-CoA synthetases: một loại sản xuất GTP từ GDP, và một loại sản xuất ATP từ ADP. Thực vật có loại tạo ra ATP (succinyl-CoA synthetase tạo ADP). Một số enzyme trong chu trình có thể được liên kết lỏng lẻo trong một phức hợp protein đa enzyme trong ma trận ti thể.

GTP được tạo ra bởi succinyl-CoA synthetase tạo GDP có thể được sử dụng bởi nucleoside-diphosphate kinase để tạo ATP (phản ứng được xúc tác là GTP + ADP → GDP + ATP).

Sản phẩm

Mỗi vòng của chu trình tạo ra một GTP (hoặc ATP), ba NADH, một FADH₂, và hai CO₂.

Vì mỗi phân tử glucose tạo ra tới 2 acetyl-CoA, nên cần hai vòng chu trình để hoàn thành quá trình chuyển hóa một phân tử glucose. Do đó, mỗi phân tử glucose sản xuất được: hai ATP, sáu NADH, hai FADH₂, và bốn CO₂.

Các phản ứng trên được cân bằng nếu P_i đại diện cho ion H₂PO₄, ADP và GDP lần lượt là các ion ADP và GDP, và ATP và GTP là các ion ATP và GTP.

Số lượng ATP tổng cộng thu được sau khi hoàn tất quá trình oxy hóa một phân tử glucose qua glycolysis, chu trình citric acid, và phosphoryl hóa oxy hóa ước tính dao động từ 30 đến 38 phân tử.

Hiệu suất

Lợi suất lý thuyết tối đa của ATP thông qua việc oxy hóa một phân tử glucose trong glycolysis, chu trình citric acid, và phosphoryl hóa oxy hóa là 38 (giả sử 3 mol ATP cho mỗi mol NADH và 2 ATP cho mỗi mol FADH₂). Ở sinh vật nhân thực, hai mol NADH và hai mol ATP được tạo ra trong glycolysis, diễn ra trong tế bào chất. Nếu sử dụng shuttle glycerol phosphate thay vì shuttle malate-aspartate, việc vận chuyển hai mol NADH vào ti thể sẽ tiêu tốn hai mol ATP, do đó giảm sản lượng ATP ròng xuống còn 36. Thêm vào đó, sự không hiệu quả trong phosphoryl hóa oxy hóa do rò rỉ proton qua màng ti thể và trượt của bơm proton/ATP synthase thường làm giảm sản lượng ATP từ NADH và FADH₂ xuống dưới mức lý thuyết tối đa. Sản lượng quan sát được, do đó, gần với ~2,5 ATP cho mỗi NADH và ~1,5 ATP cho mỗi FADH₂, làm giảm tổng sản lượng ATP ròng xuống khoảng 30. Một đánh giá về tổng sản lượng ATP với tỷ lệ proton-to-ATP được điều chỉnh gần đây cung cấp ước lượng khoảng 29,85 ATP cho mỗi phân tử glucose.

Biến thể

Mặc dù chu trình citric acid nói chung là rất bảo tồn, có sự biến đổi đáng kể trong các enzyme tìm thấy ở các loại khác nhau (lưu ý rằng các sơ đồ trên trang này đặc biệt cho biến thể đường dẫn của động vật có vú).

Có sự khác biệt giữa sinh vật nhân thực và sinh vật đơn bào. Sự chuyển đổi từ D-threo-isocitrate thành 2-oxoglutarate ở sinh vật nhân thực được xúc tác bởi EC 1.1.1.41 phụ thuộc NAD, trong khi ở sinh vật đơn bào, enzyme xúc tác là EC 1.1.1.42 phụ thuộc NADP. Tương tự, sự chuyển đổi từ (S)-malate thành oxaloacetate ở sinh vật nhân thực do enzyme EC 1.1.1.37 phụ thuộc NAD xúc tác, trong khi hầu hết sinh vật đơn bào sử dụng enzyme phụ thuộc quinone, EC 1.1.5.4.

Một bước có sự biến đổi đáng kể là sự chuyển đổi từ succinyl-CoA thành succinate. Hầu hết các sinh vật sử dụng EC 6.2.1.5, succinate–CoA ligase (ADP-forming) (mặc dù tên gọi của nó, enzyme hoạt động trong chu trình theo hướng hình thành ATP). Ở động vật có vú, còn có một enzyme hình thành GTP, succinate–CoA ligase (GDP-forming) (EC 6.2.1.4) hoạt động. Mức sử dụng của từng isoform phụ thuộc vào mô. Ở một số vi khuẩn sản xuất acetate, như Acetobacter aceti, một enzyme hoàn toàn khác xúc tác sự chuyển đổi này – EC 2.8.3.18, succinyl-CoA:acetate CoA-transferase. Enzyme đặc biệt này liên kết chu trình TCA với chuyển hóa acetate ở những sinh vật này. Một số vi khuẩn, như Helicobacter pylori, sử dụng một enzyme khác nữa cho sự chuyển đổi này – succinyl-CoA:acetoacetate CoA-transferase (EC 2.8.).

Cũng có sự biến thể ở bước trước đó – sự chuyển đổi từ 2-oxoglutarate thành succinyl-CoA. Trong khi hầu hết các sinh vật sử dụng enzyme NAD-dependent 2-oxoglutarate dehydrogenase phổ biến, một số vi khuẩn sử dụng enzyme 2-oxoglutarate synthase phụ thuộc ferredoxin (EC 1.2.7.3). Các sinh vật khác, bao gồm vi khuẩn tự dưỡng và methanotrophic cùng archaea, bỏ qua hoàn toàn succinyl-CoA, và chuyển đổi 2-oxoglutarate thành succinate qua succinate semialdehyde, sử dụng EC 4.1.1.71, 2-oxoglutarate decarboxylase, và EC 1.2.1.79, succinate-semialdehyde dehydrogenase.

Trong ung thư, có những rối loạn chuyển hóa đáng kể để đảm bảo sự phát triển của tế bào khối u, dẫn đến tích tụ các chất chuyển hóa có thể thúc đẩy quá trình tạo khối u, được gọi là oncometabolites. Một trong những oncometabolites được biết đến rõ nhất là 2-hydroxyglutarate, được sản xuất qua đột biến gain-of-function dị hợp tử (cụ thể là một đột biến neomorphic) trong isocitrate dehydrogenase (IDH) (mà dưới điều kiện bình thường xúc tác quá trình oxy hóa isocitrate thành oxalosuccinate, sau đó tự động khử carboxyl thành alpha-ketoglutarate; trong trường hợp này, một bước khử thêm xảy ra sau khi hình thành alpha-ketoglutarate thông qua NADPH để tạo ra 2-hydroxyglutarate), và do đó IDH được coi là một oncogene. Dưới điều kiện sinh lý, 2-hydroxyglutarate là sản phẩm phụ nhỏ của một số con đường chuyển hóa như một lỗi nhưng dễ dàng chuyển đổi thành alpha-ketoglutarate thông qua các enzyme hydroxyglutarate dehydrogenase (L2HGDH và D2HGDH) nhưng không có vai trò sinh lý được biết đến trong tế bào động vật có vú; đáng lưu ý, trong ung thư, 2-hydroxyglutarate có thể là một chất chuyển hóa cuối cùng vì các thí nghiệm gán dấu đồng vị của các dòng tế bào ung thư đại tràng cho thấy sự chuyển đổi lại thành alpha-ketoglutarate là quá thấp để đo lường. Trong ung thư, 2-hydroxyglutarate đóng vai trò là chất ức chế cạnh tranh cho một số enzyme xúc tác các phản ứng thông qua alpha-ketoglutarate trong các dioxygenase phụ thuộc alpha-ketoglutarate. Đột biến này dẫn đến một số thay đổi quan trọng trong chuyển hóa của tế bào. Đầu tiên, vì có thêm một bước khử do NADPH xúc tác, điều này có thể góp phần làm cạn kiệt nguồn NADPH của tế bào và cũng giảm mức alpha-ketoglutarate có sẵn cho tế bào. Đặc biệt, sự cạn kiệt NADPH là vấn đề vì NADPH được phân chia rất rõ ràng và không thể khuếch tán tự do giữa các bào quan trong tế bào. Nó chủ yếu được sản xuất qua con đường pentose phosphate trong tế bào chất. Sự cạn kiệt NADPH dẫn đến tăng cường stress oxy hóa trong tế bào vì nó là cofactor cần thiết trong sản xuất GSH, và stress oxy hóa này có thể dẫn đến tổn thương DNA. Cũng có những thay đổi trên mức độ di truyền và epigenetic thông qua chức năng của histone lysine demethylases (KDMs) và các enzyme ten-eleven translocation (TET); thường thì TETs hydroxylate 5-methylcytosines để chuẩn bị chúng cho quá trình demethylation. Tuy nhiên, khi thiếu alpha-ketoglutarate, điều này không thể thực hiện được và do đó có hiện tượng hypermethylation của DNA tế bào, thúc đẩy sự chuyển tiếp biểu mô-mesenchymal (EMT) và ức chế sự phân hóa tế bào. Một hiện tượng tương tự được quan sát đối với họ Jumonji C của KDMs, yêu cầu hydroxylation để thực hiện demethylation tại nhóm methyl epsilon-amino. Thêm vào đó, sự không khả năng của prolyl hydroxylases để xúc tác các phản ứng dẫn đến sự ổn định của yếu tố hypoxia-inducible alpha, điều này là cần thiết để thúc đẩy phân hủy của nó (vì trong điều kiện thiếu oxy sẽ không có đủ chất nền cho quá trình hydroxylation). Điều này dẫn đến hiện tượng pseudohypoxic trong tế bào ung thư, thúc đẩy sự hình thành mạch máu, lập trình lại chuyển hóa, tăng trưởng tế bào và di động.

Điều chỉnh

Điều chỉnh allosteric bởi các chất chuyển hóa. Điều chỉnh chu trình axit citric chủ yếu được xác định bởi sự ức chế sản phẩm và sự sẵn có của cơ chất. Nếu chu trình không được kiểm soát, lượng năng lượng chuyển hóa lớn có thể bị lãng phí trong việc sản xuất quá mức các coenzyme khử như NADH và ATP. Cơ chất chính cuối cùng của chu trình là ADP, được chuyển đổi thành ATP. Mức ADP giảm gây ra sự tích tụ của NADH tiền chất, điều này có thể ức chế một số enzyme. NADH, một sản phẩm của tất cả các dehydrogenase trong chu trình axit citric ngoại trừ succinate dehydrogenase, ức chế pyruvate dehydrogenase, isocitrate dehydrogenase, α-ketoglutarate dehydrogenase và cả citrate synthase. Acetyl-coA ức chế pyruvate dehydrogenase, trong khi succinyl-CoA ức chế alpha-ketoglutarate dehydrogenase và citrate synthase. Khi thử nghiệm trong ống nghiệm với các enzyme TCA, ATP ức chế citrate synthase và α-ketoglutarate dehydrogenase; tuy nhiên, mức ATP không thay đổi quá 10% trong cơ thể giữa trạng thái nghỉ ngơi và hoạt động mạnh. Không có cơ chế allosteric nào được biết đến có thể giải thích cho những thay đổi lớn trong tỷ lệ phản ứng từ một yếu tố allosteric có nồng độ thay đổi dưới 10%.

Citrate được sử dụng để ức chế phản hồi, vì nó ức chế phosphofructokinase, một enzyme tham gia vào quá trình glycolysis xúc tác hình thành fructose 1,6-bisphosphate, tiền chất của pyruvate. Điều này ngăn chặn sự gia tăng liên tục của dòng chảy khi có sự tích tụ citrate và giảm lượng cơ chất cho enzyme.

Điều chỉnh bởi canxi. Canxi cũng được sử dụng như một yếu tố điều chỉnh trong chu trình axit citric. Mức canxi trong ma trận ty thể có thể đạt tới hàng chục micromolar trong quá trình kích hoạt tế bào. Nó kích hoạt pyruvate dehydrogenase phosphatase, từ đó kích hoạt phức hợp pyruvate dehydrogenase. Canxi cũng kích hoạt isocitrate dehydrogenase và α-ketoglutarate dehydrogenase. Điều này làm tăng tỷ lệ phản ứng của nhiều bước trong chu trình, và do đó tăng cường dòng chảy qua toàn bộ con đường.

Điều chỉnh phiên mã. Công trình gần đây đã chỉ ra mối liên kết quan trọng giữa các trung gian của chu trình axit citric và sự điều chỉnh các yếu tố cảm ứng hypoxia (HIF). HIF đóng vai trò trong việc điều chỉnh cân bằng oxy, và là một yếu tố phiên mã nhắm vào sự hình thành mạch máu, tái cấu trúc mạch máu, sử dụng glucose, vận chuyển sắt và apoptosis. HIF được tổng hợp liên tục, và hydroxylation của ít nhất một trong hai dư lượng proline quan trọng điều chỉnh sự tương tác của chúng với phức hợp von Hippel Lindau E3 ubiquitin ligase, điều này nhắm mục tiêu cho sự phân hủy nhanh chóng của chúng. Phản ứng này được xúc tác bởi prolyl 4-hydroxylases. Fumarate và succinate đã được xác định là các chất ức chế mạnh của prolyl hydroxylases, dẫn đến sự ổn định của HIF.

Các con đường chuyển hóa chính hội tụ vào chu trình axit citric

Nhiều con đường phân giải chuyển hóa hội tụ vào chu trình axit citric. Hầu hết các phản ứng này bổ sung các trung gian vào chu trình axit citric, và vì vậy chúng được gọi là các phản ứng anaplerotic, từ tiếng Hy Lạp có nghĩa là 'làm đầy'. Những phản ứng này tăng cường lượng acetyl CoA mà chu trình có thể vận chuyển, nâng cao khả năng hô hấp của ty thể nếu đây là yếu tố giới hạn. Các quá trình loại bỏ trung gian khỏi chu trình được gọi là các phản ứng cataplerotic.

Trong phần này và phần sau, các trung gian của chu trình axit citric được đánh dấu bằng chữ nghiêng để phân biệt chúng với các cơ chất và sản phẩm cuối khác.

Các phân tử pyruvate được sản xuất từ quá trình glycolysis được vận chuyển chủ động qua màng trong của ty thể và vào trong ma trận. Tại đây, chúng có thể được oxy hóa và kết hợp với coenzyme A để tạo thành CO₂, acetyl-CoA và NADH, giống như trong chu trình bình thường.

Tuy nhiên, pyruvate cũng có thể được carboxyl hóa bởi pyruvate carboxylase để tạo thành oxaloacetate. Phản ứng này 'làm đầy' lượng oxaloacetate trong chu trình axit citric, và do đó là một phản ứng anaplerotic, tăng cường khả năng của chu trình trong việc chuyển hóa acetyl-CoA khi nhu cầu năng lượng của mô (ví dụ như trong cơ bắp) đột ngột tăng lên do hoạt động.

Trong chu trình axit citric, tất cả các trung gian (ví dụ như citrate, iso-citrate, alpha-ketoglutarate, succinate, fumarate, malate, và oxaloacetate) đều được tái tạo trong mỗi vòng của chu trình. Thêm nhiều trung gian vào ty thể đồng nghĩa với việc lượng thêm này được giữ lại trong chu trình, làm tăng tất cả các trung gian khác khi một trung gian này được chuyển hóa thành trung gian khác. Do đó, việc thêm bất kỳ trung gian nào vào chu trình đều có tác động anaplerotic, và việc loại bỏ nó có tác động cataplerotic. Các phản ứng anaplerotic và cataplerotic này sẽ, trong quá trình chu trình, làm tăng hoặc giảm lượng oxaloacetate có sẵn để kết hợp với acetyl-CoA để tạo thành citric acid. Điều này, theo đó, làm tăng hoặc giảm tỷ lệ sản xuất ATP của ty thể, và do đó khả năng cung cấp ATP cho tế bào.

Acetyl-CoA, ngược lại, được tạo ra từ quá trình oxy hóa pyruvate hoặc từ beta-oxy hóa axit béo, là nguồn nhiên liệu duy nhất tham gia vào chu trình axit citric. Mỗi vòng của chu trình tiêu tốn một phân tử acetyl-CoA cho mỗi phân tử oxaloacetate có mặt trong ma trận ty thể và không bao giờ được tái tạo. Quá trình oxy hóa phần acetate của acetyl-CoA tạo ra CO₂ và nước, với năng lượng giải phóng được giữ lại dưới dạng ATP. Ba bước của beta-oxy hóa tương tự như các bước xảy ra trong quá trình sản xuất oxaloacetate từ succinate trong chu trình TCA. Acyl-CoA bị oxy hóa thành trans-Enoyl-CoA trong khi FAD bị khử thành FADH₂, tương tự như quá trình oxy hóa succinate thành fumarate. Tiếp theo, trans-Enoyl-CoA được hydrat hóa qua liên kết đôi thành beta-hydroxyacyl-CoA, giống như fumarate được hydrat hóa thành malate. Cuối cùng, beta-hydroxyacyl-CoA bị oxy hóa thành beta-ketoacyl-CoA trong khi NAD+ bị khử thành NADH, quá trình này tương tự như oxy hóa malate thành oxaloacetate.

Tại gan, quá trình carboxyl hóa pyruvate trong bào tương thành oxaloacetate là bước đầu tiên trong con đường gluconeogenic, chuyển đổi lactate và alanine đã mất amino thành glucose, dưới ảnh hưởng của nồng độ glucagon và/hoặc epinephrine cao trong máu. Ở đây, việc thêm oxaloacetate vào ty thể không tạo ra tác động anaplerotic ròng, vì một trung gian khác của chu trình axit citric (malate) ngay lập tức được loại bỏ khỏi ty thể để chuyển đổi thành oxaloacetate trong bào tương, và cuối cùng là glucose, trong một quá trình gần như ngược lại với glycolysis.

Trong phân giải protein, các protein được phân hủy bởi protease thành các amino acid cấu thành. Khung carbon của chúng (tức là các amino acid đã mất amino) có thể tham gia vào chu trình axit citric dưới dạng trung gian (ví dụ: alpha-ketoglutarate từ glutamate hoặc glutamine), tạo ra tác động anaplerotic lên chu trình, hoặc, đối với leucine, isoleucine, lysine, phenylalanine, tryptophan và tyrosine, chúng được chuyển đổi thành acetyl-CoA có thể bị đốt cháy thành CO₂ và nước, hoặc được sử dụng để tạo thành các cơ thể ketone, cũng chỉ có thể bị đốt cháy trong các mô khác ngoài gan nơi chúng được tạo ra, hoặc bị bài tiết qua nước tiểu hoặc hơi thở. Những amino acid này được gọi là amino acid 'ketogenic', trong khi những amino acid tham gia vào chu trình axit citric như các trung gian chỉ có thể bị loại bỏ cataplerotically bằng cách tham gia vào con đường gluconeogenic qua malate, được vận chuyển ra khỏi ty thể để chuyển đổi thành oxaloacetate trong bào tương và cuối cùng thành glucose. Đây là các amino acid 'glucogenic'. Alanine, cysteine, glycine, serine và threonine đã mất amino được chuyển thành pyruvate và do đó có thể tham gia vào chu trình axit citric dưới dạng oxaloacetate (phản ứng anaplerotic) hoặc acetyl-CoA để bị loại bỏ dưới dạng CO₂ và nước.

Trong phân giải chất béo, triglycerides được thủy phân để phá vỡ chúng thành axit béo và glycerol. Tại gan, glycerol có thể được chuyển thành glucose qua dihydroxyacetone phosphate và glyceraldehyde-3-phosphate thông qua gluconeogenesis. Tại cơ bắp, glycerol được sử dụng trong glycolysis bằng cách chuyển glycerol thành glycerol-3-phosphate, sau đó thành dihydroxyacetone phosphate (DHAP), và cuối cùng thành glyceraldehyde-3-phosphate.

Trong nhiều mô, đặc biệt là mô tim và cơ xương, axit béo được phân hủy qua một quá trình gọi là beta-oxidation, dẫn đến sản xuất acetyl-CoA trong ty thể, có thể được sử dụng trong chu trình axit citric. Beta-oxidation của các axit béo với số lượng cầu methylene lẻ tạo ra propionyl-CoA, sau đó được chuyển đổi thành succinyl-CoA và được đưa vào chu trình axit citric như một trung gian anaplerotic.

Tổng năng lượng thu được từ việc phân hủy hoàn toàn một phân tử glucose (sáu carbon) qua glycolysis, sự hình thành 2 phân tử acetyl-CoA, sự phân hủy của chúng trong chu trình axit citric, và phosphoryl hóa oxy hóa đạt khoảng 30 phân tử ATP ở eukaryotes. Số phân tử ATP thu được từ việc beta-oxy hóa một đoạn 6 carbon của chuỗi axit béo, và sự oxy hóa tiếp theo của 3 phân tử acetyl-CoA là 40.

Các trung gian của chu trình axit citric đóng vai trò là chất nền cho các quá trình tổng hợp sinh học

Trong tiêu đề phụ này, giống như tiêu đề trước, các trung gian TCA được chỉ định bằng chữ nghiêng.

Một số trung gian của chu trình axit citric được sử dụng để tổng hợp các hợp chất quan trọng, điều này sẽ có ảnh hưởng cataplerotic đáng kể đến chu trình. Acetyl-CoA không thể được vận chuyển ra khỏi ty thể. Để thu được acetyl-CoA trong bào tương, citrate được loại bỏ khỏi chu trình axit citric và được mang qua màng trong của ty thể vào bào tương. Tại đây, nó được cắt bởi ATP citrate lyase thành acetyl-CoA và oxaloacetate. Oxaloacetate được đưa trở lại ty thể dưới dạng malate (và sau đó được chuyển đổi trở lại thành oxaloacetate để chuyển nhiều acetyl-CoA hơn ra khỏi ty thể). Acetyl-CoA trong bào tương được sử dụng để tổng hợp axit béo và sản xuất cholesterol. Cholesterol có thể được sử dụng để tổng hợp các hormone steroid, muối mật và vitamin D.

Khung carbon của nhiều amino acid không thiết yếu được tạo ra từ các trung gian của chu trình axit citric. Để biến chúng thành amino acid, các alpha keto-acids được tạo thành từ các trung gian chu trình axit citric cần phải nhận các nhóm amino từ glutamate trong một phản ứng transamination, trong đó pyridoxal phosphate là một cofactor. Trong phản ứng này, glutamate được chuyển đổi thành alpha-ketoglutarate, một trung gian của chu trình axit citric. Các trung gian có thể cung cấp khung carbon cho sự tổng hợp amino acid là oxaloacetate hình thành aspartate và asparagine; và alpha-ketoglutarate hình thành glutamine, proline và arginine.

Trong số các amino acid này, aspartate và glutamine được sử dụng cùng với các nguyên tử carbon và nitrogen từ các nguồn khác để tạo thành các purine, vốn là thành phần cơ bản của DNA và RNA, cũng như ATP, AMP, GTP, NAD, FAD và CoA.

Các pyrimidines được hình thành một phần từ aspartate (xuất phát từ oxaloacetate). Các pyrimidines, gồm thymine, cytosine và uracil, tạo thành các base bổ sung cho các base purine trong DNA và RNA, đồng thời là thành phần của CTP, UMP, UDP và UTP.

Phần lớn các nguyên tử carbon trong porphyrins đến từ trung gian succinyl-CoA của chu trình axit citric. Những phân tử này là thành phần quan trọng của các hemoproteins như hemoglobin, myoglobin và các cytochromes khác.

Trong quá trình gluconeogenesis, oxaloacetate trong ty thể được khử thành malate, sau đó được vận chuyển ra ngoài ty thể để oxy hóa trở lại thành oxaloacetate trong bào tương. Oxaloacetate trong bào tương sau đó được decarboxyl hóa thành phosphoenolpyruvate bởi phosphoenolpyruvate carboxykinase, bước này là bước giới hạn tốc độ trong quá trình chuyển đổi gần như tất cả các tiền chất gluconeogenic (như amino acid glucogenic và lactate) thành glucose bởi gan và thận.

Vì chu trình axit citric tham gia vào cả các quá trình catabolic và anabolic, nó được gọi là con đường amphibolic.

Glucose cung cấp năng lượng cho chu trình TCA thông qua lactate tuần hoàn

Vai trò trao đổi chất của lactate đã được công nhận rõ ràng như một nguồn năng lượng cho các mô, các bệnh lý ty thể như DPH Cytopathy và lĩnh vực khoa học ung thư (u). Trong chu trình Cori cổ điển, cơ bắp sản xuất lactate, sau đó được gan tiếp nhận để thực hiện gluconeogenesis. Các nghiên cứu mới cho thấy lactate có thể được sử dụng như một nguồn carbon cho chu trình TCA.

Sự tiến hóa

Người ta tin rằng các thành phần của chu trình axit citric có nguồn gốc từ vi khuẩn kỵ khí, và chu trình TCA có thể đã tiến hóa nhiều lần. Về lý thuyết, có nhiều lựa chọn thay thế cho chu trình TCA; tuy nhiên, chu trình TCA dường như là hiệu quả nhất. Nếu nhiều thay thế TCA đã tiến hóa độc lập, tất cả chúng dường như đã hội tụ về chu trình TCA.

Xem thêm

• Chu trình Calvin
• Chu trình Glyoxylate
• Chu trình Krebs đảo ngược (giảm)
• Chu trình Krebs (tiếng Anh đơn giản)

Tài liệu tham khảo

Liên kết ngoài

• Hoạt hình về chu trình axit citric tại Smith College
• Các biến thể của chu trình axit citric tại MetaCyc
• Các con đường liên kết với chu trình axit citric tại Kyoto Encyclopedia of Genes and Genomes
• metpath: Đại diện tương tác của chu trình axit citric

Mẫu: Hô hấp tế bào Mẫu: Chu trình axit citric

Mẫu: Các enzyme của chu trình axit citric