Ti thể

Ti thể (tiếng Anh: mitochondrion, số nhiều: mitochondria) là một bào quan có màng kép, xuất hiện ở tất cả các sinh vật nhân thực. Tuy nhiên, một số tế bào ở sinh vật đa bào không có bào quan này (như tế bào hồng cầu). Một số sinh vật đơn bào (như Microsporidia, Parabasalia, Diplomonadida) cũng có ty thể giảm hoặc biến đổi thành các cấu trúc khác. Đến nay, chỉ có sinh vật nhân thực thuộc chi Monocercomonoides là đã hoàn toàn mất ty thể. Từ mitochondrion trong tiếng Anh có nguồn gốc từ tiếng Hy Lạp μίτος, mitos, nghĩa là 'sợi' và χονδρίον, chondrion, nghĩa là 'hạt'. Ti thể sản xuất phần lớn adenosine triphosphate (ATP), một nguồn năng lượng hóa học quan trọng cho hầu hết các hoạt động của tế bào, do đó nó còn được gọi là 'nhà máy năng lượng của tế bào'.

Đường kính của ty thể thường dao động từ 0,75 đến 3 μm, nhưng kích thước và cấu trúc của chúng có thể khác nhau nhiều. Trong điều kiện bình thường, trừ khi được nhuộm bằng thuốc nhuộm đặc hiệu, rất khó để quan sát ty thể. Ngoài việc cung cấp năng lượng cho tế bào, ty thể còn tham gia vào các chức năng quan trọng khác như truyền tín hiệu, biệt hóa tế bào và chết rụng tế bào, cũng như kiểm soát chu kỳ và sự phát triển của tế bào. Những chức năng này một phần được điều phối qua quá trình gia tăng số lượng ty thể. Ty thể cũng liên quan đến một số bệnh lý ở người, như rối loạn ty thể, bệnh lý tim mạch, suy tim và tự kỷ.

Số lượng ty thể trong mỗi tế bào có thể thay đổi đáng kể tùy theo loại sinh vật, mô và tế bào. Ví dụ, tế bào hồng cầu không chứa ty thể, trong khi tế bào gan có thể có tới hơn 2000 ty thể. Ty thể được cấu trúc thành các ngăn hoặc phần riêng biệt để thực hiện các chức năng chuyên biệt khác nhau. Các thành phần chính của ty thể bao gồm màng ngoài, khoảng không gian giữa các màng, màng trong, mào và chất nền.

Dù phần lớn DNA tế bào nằm trong nhân, ty thể vẫn giữ một hệ gen độc lập, gần giống như hệ gen của vi khuẩn. Số lượng protein trong ty thể có sự thay đổi giữa các loại mô và loài sinh vật. Ở người, đã xác định được 615 loại protein khác nhau trong ty thể của tim, trong khi ở chuột, con số này lên đến 940 loại. Hệ protein của ty thể được cho là có khả năng điều hòa cân bằng động.

Lịch sử

Những quan sát đầu tiên về các cấu trúc nội bào có thể là ty thể được công bố vào khoảng những năm 1840. Vào năm 1890, Richard Altmann đã chứng minh rằng đây là các bào quan tế bào và gọi chúng là 'bioblast' (thể sinh bào). Từ 'mitochondria' (ty thể) được Carl Benda đặt ra 8 năm sau đó. Leonor Michaelis phát hiện ra rằng thuốc nhuộm Janus Green B có thể nhuộm ty thể vào năm 1900. Năm 1904, Friedrich Meves lần đầu tiên quan sát ty thể ở thực vật, cụ thể là tế bào cây hoa súng trắng, Nymphaea alba. Năm 1908, ông và Claudius Regaud đề xuất ty thể chứa protein và lipid. Năm 1912, Benjamin F. Kingsbury lần đầu tiên cho rằng bào quan này liên quan đến hô hấp tế bào, mặc dù chỉ dựa trên quan sát hình thái học. Một năm sau, Otto Heinrich Warburg liên kết những tiểu hạt tách chiết từ gan chuột với hô hấp và gọi chúng là 'grana'. Heinrich Otto Wieland cũng nghiên cứu vấn đề này, công nhận cơ chế tiểu hạt nhưng không đồng ý với Warburg về bản chất hóa học của hô hấp. Cuộc tranh luận tiếp tục cho đến năm 1925 khi David Keilin phát hiện ra cytochrome (hay còn gọi là sắc tố tế bào), hoàn thiện cơ chế chuỗi chuyền điện tử trong hô hấp tế bào.

Năm 1939, các thí nghiệm trên tế bào cơ tinh chiết đã chứng minh rằng mỗi nguyên tử oxy tham gia vào quá trình hô hấp tế bào có thể tạo ra hai phân tử adenosine triphosphate (ATP). Đến năm 1941, nhà hóa sinh Fritz Albert Lipmann phát triển lý thuyết rằng các liên kết phosphate của ATP là một dạng năng lượng tham gia vào chuyển hóa tế bào. Trong những năm tiếp theo, cơ chế hô hấp tế bào dần được làm rõ, mặc dù mối liên hệ của quá trình này với ty thể vẫn chưa hoàn toàn được sáng tỏ. Kỹ thuật phân đoạn tế bào của Albert Claude đã cho phép tách riêng ty thể để phân tích hóa sinh. Năm 1946, Claude công bố rằng enzyme cytochrome oxidase cùng các enzyme khác liên quan đến chuỗi chuyền điện tử trong hô hấp tế bào đã được tách chiết từ ty thể. Năm 1948, Eugene Kennedy và Albert Lehninger phát hiện ty thể cũng là nơi xảy ra quá trình phosphoryl hóa oxy hóa ở sinh vật nhân thực. Công nghệ phân đoạn tiếp tục được cải tiến, nâng cao chất lượng ty thể phân lập và các yếu tố khác tham gia vào hô hấp tế bào.

Năm 1952, các ảnh chụp vi ký điện tử độ phân giải cao lần đầu tiên được phát triển, dần thay thế kỹ thuật nhuộm bằng thuốc Janus Green cổ điển để trực quan hóa ty thể. Phương pháp này giúp các nhà khoa học phân tích cấu trúc ty thể chi tiết hơn, chẳng hạn như phát hiện lớp màng bao ngoài của ty thể. Các ảnh chụp cũng cho thấy ty thể có thêm một lớp màng thứ hai bên trong, gấp nếp thành các mào lấn sâu vào chất nền trung tâm, đồng thời làm rõ sự khác biệt về kích thước và hình dạng ty thể giữa các tế bào.

Biệt danh nổi tiếng của ty thể là 'nhà máy năng lượng của tế bào', được Philip Siekevitz đặt vào năm 1957.

Vào năm 1967, phát hiện cho thấy ty thể chứa ribosome. Đến năm 1968, các nhà khoa học tiếp tục phát triển các phương pháp lập bản đồ gen ty thể. Cuối cùng, bản đồ di truyền và cấu trúc của hệ gen từ DNA ty thể nấm men đã hoàn thành vào năm 1976.

Nguồn gốc và con đường tiến hóa

Hiện nay có hai giả thuyết về nguồn gốc của ty thể: nội cộng sinh và tự sinh. Giả thuyết nội cộng sinh cho rằng ty thể từng là tế bào nhân sơ nguyên thủy, có khả năng thực hiện các cơ chế oxy hóa mà tế bào nhân thực không thể làm được; sau đó, ty thể trở thành tế bào nội cộng sinh (endosymbiont) sống trong các tế bào nhân thực. Trong khi đó, giả thuyết tự sinh cho rằng ty thể phát sinh từ việc phân tách một phần DNA của nhân tế bào nhân thực trong quá trình tiến hóa phân hướng khỏi sinh vật nhân sơ; phần DNA này có thể được bao bọc bởi các lớp màng không bị protein pha tạp. Tuy nhiên, ngày càng có nhiều bằng chứng cho thấy ty thể mang nhiều đặc tính tương đồng với vi khuẩn, dẫn đến việc giả thuyết nội cộng sinh được chấp nhận rộng rãi.

Mỗi ty thể chứa DNA di truyền dưới dạng nhiễm sắc thể vòng, với nhiều bản sao từ một phân tử gốc. Nhiễm sắc thể ty thể chứa các gen quy định các protein oxy hóa khử, như các enzyme tham gia chuỗi chuyền điện tử hô hấp. Giả thuyết CoRR cho rằng sự đồng định vị (việc các phân tử di truyền định vị cùng không gian với các sản phẩm của nó) là cần thiết để điều chỉnh hoạt động oxy hóa khử trong bào quan. Hệ gen ty thể mã hóa một số RNA cấu thành ribosome và 22 loại tRNA cần thiết cho quá trình phiên mã RNA thông tin thành protein. Cấu trúc dạng vòng này cũng xuất hiện ở sinh vật nhân sơ. Có thể vì vậy mà nguyên ty thể (proto-mitochondrion) có liên hệ gần gũi với chi Rickettsia. Tuy nhiên, tổ tiên của ty thể thực sự có mối quan hệ chặt chẽ với lớp Alphaproteobacteria, và hiện nay vẫn còn tranh cãi liệu ty thể hình thành đồng thời với hoặc sau sự xuất hiện của nhân tế bào.

Một nghiên cứu gần đây từ các nhà khoa học tại Viện Đại học Hawaii ở Manoa và Đại học Tiểu bang Oregon cho thấy nhánh SAR11 (thuộc bộ Pelagibacterales và lớp Alphaproteobacteria) của vi khuẩn có thể có nguồn gốc tổ tiên khá gần gũi với ty thể hiện đang hiện diện trong hầu hết các tế bào nhân thực.

DNA ty thể mã hóa cho việc tổng hợp ribosome ty thể, có kích thước và cấu trúc tương tự như ribosome của vi khuẩn. Ribosome này gần gũi nhất với ribosome 70S của vi khuẩn, khác với nhóm ribosome 80S tự do trong tế bào chất do DNA nhân mã hóa.

Theo Lynn Margulis, mối quan hệ nội cộng sinh giữa ty thể và tế bào chủ là rất phổ biến. Thuyết nội cộng sinh cho rằng ty thể là hậu duệ của vi khuẩn, đã sống sót qua quá trình nhập bào vào tế bào khác và dần hòa nhập vào nguyên sinh chất của tế bào đó. Những vi khuẩn này có thể đã thực hiện quá trình hô hấp hiếu khí trong tế bào chủ, trong khi tế bào chủ chỉ dựa vào đường phân và lên men với hiệu suất năng lượng thấp, từ đó mang lại lợi thế tiến hóa đáng kể. Mối quan hệ nội cộng sinh này có thể đã hình thành từ khoảng 1,7 đến 2 tỷ năm trước.

Một số nhóm sinh vật nhân thực đơn bào hiện chỉ còn lại dạng ty thể tiêu giảm hoặc những cấu trúc dẫn xuất như ngành Microsporidia, ngành Metamonad và lớp Archamoebae. Những nhóm này thuộc về các sinh vật nhân thực nguyên thủy nhất theo cây phát sinh chủng loại dựa trên thông tin rRNA, và từng được cho là tồn tại trước cả khi ty thể bắt đầu xuất hiện. Tuy nhiên, hiện nay các nhà khoa học cho rằng điều này là do lỗi hấp dẫn nhánh dài trong phát sinh học. Thực tế, chúng là những nhóm sinh vật dẫn xuất giữ lại các gen hoặc bào quan có nguồn gốc từ ty thể (như mitosome và hydrogenosome).

Chi Monocercomonoides dường như đã hoàn toàn mất ty thể và hiện chỉ còn lại một số chức năng của ty thể có thể do các protein tế bào chất đảm nhận.

Cấu trúc

Mỗi ty thể có hai lớp màng: màng ngoài và màng trong, được cấu tạo từ lớp phospholipid kép và protein. Mỗi lớp màng có những đặc tính riêng biệt. Dựa trên cấu trúc màng kép, ty thể được chia thành 5 phần tách biệt, bao gồm:

1. màng ngoài của ty thể
2. xoang gian màng (khoảng không gian giữa màng ngoài và màng trong)
3. màng trong của ty thể
4. xoang mào (do màng trong gấp nếp tạo thành), và
5. chất nền (không gian bên trong màng trong)

Ty thể mất lớp màng ngoài được gọi là mitoplast.

Màng ngoài

Màng ngoài của ty thể là lớp bao bọc quanh bào quan với độ dày từ 60 đến 75 ångström (Å). Tỷ lệ protein/phospholipid trong màng này tương tự như màng sinh chất của tế bào nhân thực (khoảng 1:1 theo khối lượng). Màng ngoài chứa nhiều protein xuyên màng, được gọi là porin, tạo ra các kênh cho phép phân tử nặng khoảng 5000 dalton hoặc nhẹ hơn di chuyển tự do theo một hướng nhất định (từ ngoài vào trong màng hoặc ngược lại). Các protein lớn có thể xâm nhập ty thể nếu trình tự tín hiệu ở đầu N liên kết với một phân tử protein lớn gọi là translocase thuộc màng ngoài, kích hoạt quá trình vận chuyển chủ động qua màng. Tiền protein ty thể được nhập bào qua các phức hệ vận chuyển đặc hiệu. Màng ngoài cũng chứa các enzyme tham gia vào nhiều hoạt động, như kéo dài phân tử acid béo, oxy hóa hormone adrenaline và phân hủy amino acid tryptophan. Các enzyme bao gồm: monoamine oxidase, NADH-cytochrome c-reductase không nhạy với rotenone, kynurenine hydroxylase và acid béo Co-A ligase. Phá vỡ màng ngoài gây rò rỉ protein từ xoang gian màng vào bào tương, dẫn đến cái chết tế bào. Màng ngoài cũng kết nối với lưới nội chất (ER), tạo thành cấu trúc MAM (màng ER liên hợp ty thể), quan trọng cho truyền dẫn tín hiệu canxi giữa ER và ty thể, và chuyển vận lipid giữa ER và ty thể. Ngoài màng ngoài còn có các hạt nhỏ đường kính 60 Å, gọi là tiểu đơn vị Parson (sub-unit of Parson).

Xoang gian màng

Xoang gian màng là khoảng không gian nằm giữa màng ngoài và màng trong, đồng thời bao quanh ty thể (perimitochondrial space). Vì màng ngoài cho phép phân tử nhỏ dễ dàng khuếch tán, nồng độ các phân tử như ion và đường trong xoang gian màng gần giống như trong bào tương. Ngược lại, các protein lớn cần có trình tự tín hiệu đặc hiệu để được vận chuyển qua màng ngoài, do đó nồng độ protein trong xoang gian màng khác biệt so với ngoài bào tương. Ví dụ, protein cytochrome c tập trung trong xoang này.

Màng trong

Màng ty thể trong chứa nhiều loại protein, được phân loại thành 5 nhóm chính theo chức năng của từng loại:

1. Nhóm tham gia vào các phản ứng oxy hóa khử trong quá trình phosphoryl hóa oxy hóa
2. Phức hệ ATP synthase, có chức năng sản xuất ATP trong chất nền
3. Nhóm protein vận chuyển đặc hiệu, điều chỉnh quá trình chuyển hóa chất vào và ra khỏi chất nền
4. Bộ máy tiếp nhận protein
5. Nhóm protein tham gia vào quá trình dung hợp và phân chia ty thể

Màng trong có chứa hơn 151 loại polypeptide khác nhau, với tỷ lệ protein trên phospholipid rất cao (hơn 3:1 về khối lượng, tức là mỗi protein tương đương với khoảng 15 phân tử phospholipid). Màng trong cũng chiếm khoảng 1/5 tổng lượng protein trong ty thể. Bên cạnh đó, màng còn chứa một dạng phospholipid hiếm gặp gọi là cardiolipin. Phospholipid này được phát hiện lần đầu tiên trong tim bò năm 1942 và thường xuất hiện ở màng sinh chất của ty thể và vi khuẩn. Cardiolipin có cấu trúc với bốn acid béo thay vì hai như thông thường, có thể làm cho màng trong trở nên không thấm. Khác với màng ngoài, màng trong không chứa các porin và có tính không thấm cao đối với các phân tử muốn đi qua màng. Hầu hết các ion và phân tử cần phải qua hệ thống vận chuyển qua màng đặc hiệu để vào hoặc ra khỏi chất nền. Các protein cần được vận chuyển qua phức hệ translocase màng trong (TIM) hoặc qua Oxa1. Ngoài ra, một điện thế màng cũng xuất hiện hai bên màng trong do hoạt động của các enzyme trong chuỗi chuyền điện tử.

Màng ty thể trong được gấp nếp vào chất nền, tạo thành các mấu lồi dạng răng lược gọi là mào (cristae, số ít: crista), làm tăng diện tích bề mặt của màng trong và nâng cao khả năng sản xuất ATP. Ở ty thể của tế bào gan, diện tích màng trong lớn hơn màng ngoài gấp 5 lần. Tỷ lệ này có thể thay đổi, với các ty thể trong tế bào cơ, nơi có nhu cầu ATP cao, gấp nếp mạnh mẽ để tạo nhiều mào hơn. Các nếp màng này được điểm xuyết bằng hàng triệu hạt nhỏ, gọi là hạt F₁ hay oxysome. Những nếp gấp này không chỉ đơn thuần là các cấu trúc do màng trong tạo ra mà còn ảnh hưởng đến chức năng hóa thẩm thấu tổng thể.

Một nghiên cứu mô phỏng toán học gần đây cho thấy các đặc tính quang học của mào ty thể dạng sợi có thể ảnh hưởng đến sự hình thành và lan truyền ánh sáng trong mô.

Chất nền

Chất nền là không gian được bao bọc bởi màng trong và chứa khoảng 2/3 tổng lượng protein của ty thể. Nó đóng vai trò quan trọng trong sản xuất ATP thông qua hệ thống ATP synthase nằm ở màng trong. Chất nền nổi bật với nồng độ cao của hàng trăm enzyme, nhiều ribosome ty thể, tRNA, và một số bản sao từ hệ gen DNA ty thể. Các enzyme trong chất nền chủ yếu tham gia vào quá trình oxy hóa pyruvate và acid béo, cũng như chu trình acid citric.

Ty thể có hệ thống di truyền riêng và cấu tạo hệ RNA và protein đặc trưng của nó (xem: sinh tổng hợp protein). DNA ty thể ở người có khoảng 16.569 cặp base mã hóa trong 37 gen, bao gồm: 22 gen tRNA, 2 gen rRNA và 13 gen peptide. 13 loại peptide ty thể này được gắn vào lớp màng trong, cùng với các protein do các gen trong nhân tế bào chủ mã hóa.

Màng ER liên kết ty thể (MAM)

Màng lưới nội chất liên kết ty thể hay màng ER liên kết ty thể (mitochondria-associated ER membrane, MAM) là một thành phần cấu trúc ngày càng được công nhận vì vai trò quan trọng của nó trong sinh lý học tế bào và cân bằng nội môi. Trước đây, nó từng bị coi là một cản trở kỹ thuật trong công nghệ phân đoạn tế bào, vì các túi ER pha tạp có thể gây nhiễu trong phân đoạn tế bào. Tuy nhiên, hiện nay nó được công nhận là một cấu trúc màng nguồn gốc từ hệ MAM—kết nối giữa ty thể và lưới nội chất (ER). Quan sát qua kính hiển vi điện tử và hiển vi huỳnh quang đã chỉ ra mối liên kết vật lý giữa hai bào quan này. Nghiên cứu cho thấy màng ngoài ty thể có thể chiếm đến 20% cấu trúc tổng thể của MAM, với khoảng cách giữa ER và ty thể từ 10–25 nm và được nối với nhau qua các phức hệ protein.

Quá trình tinh chế MAM từ phân đoạn tế bào đã chứng minh cấu trúc này có vai trò làm giàu các enzyme tham gia vào các phản ứng chuyển hóa phospholipid, đồng thời hoạt động như các kênh tương tác với tín hiệu Ca. Những phát hiện này cho thấy MAM đóng vai trò quan trọng trong việc điều chỉnh lưu trữ lipid tế bào và dẫn truyền tín hiệu, đồng thời cung cấp cái nhìn sâu sắc về các hiện tượng liên kết ty thể trong tế bào. MAM không chỉ cung cấp cái nhìn cơ bản về các quá trình sinh lý trong quá trình tự chết của tế bào và hoạt động truyền dẫn tín hiệu canxi, mà còn mở ra một góc nhìn tinh tế hơn về bào quan ty thể. Mặc dù thường bị coi là một 'nhà máy năng lượng' tĩnh tại, ty thể thực sự tham gia vào các hoạt động chuyển hóa của tế bào thông qua một sự kiện nội cộng sinh nguyên thủy, cho thấy rằng con đường tiến hóa của MAM đã tạo ra các giới hạn để ty thể hòa hợp vào tổng thể quá trình sinh lý của tế bào, bao gồm các kết nối vật lý và chức năng với hệ thống nội màng.

MAM có khả năng làm giàu các enzyme liên quan đến sinh tổng hợp lipid, như phosphatidylserine synthase trên bề mặt lưới nội chất và phosphatidylserine decarboxylase trên bề mặt ty thể. Vì ty thể là bào quan thường xuyên dung hợp và phân đôi, chúng cần một nguồn cung cấp phospholipid liên tục và chất lượng cao để duy trì tính toàn vẹn của màng. Tuy nhiên, ty thể không chỉ là điểm nhận phospholipid cuối cùng trong quá trình tổng hợp, mà còn đóng vai trò quan trọng trong hệ thống liên bào quan để trao đổi các chất trung gian và sản phẩm từ con đường sinh tổng hợp phospholipid, chuyển hóa ceramide và cholesterol, cũng như tổng hợp glycosphingolipid.

MAM có vai trò quan trọng trong việc điều tiết khả năng giao thương nội bào, tạo điều kiện thuận lợi cho việc chuyển lipid trung gian giữa các bào quan. Khác với cơ chế chuyển lipid qua hệ túi sinh học, khoảng cách gần giữa màng ER và ty thể tại MAM cho phép lipid di chuyển linh hoạt giữa hai lớp màng này. Dù cơ chế này hiếm gặp và có vẻ tiêu tốn năng lượng, chất vận chuyển không cần ATP. Thay vào đó, ở nấm men, sự vận chuyển này phụ thuộc vào một cấu trúc đa protein gọi là cấu trúc gặp gỡ ER-ty thể (ER-mitochondria encounter structure, hay ERMES), mặc dù vẫn chưa rõ liệu cấu trúc này có trực tiếp trung gian vận chuyển lipid hay chỉ cần thiết để neo giữ các màng gần nhau, giảm hàng rào năng lượng cho việc dịch chuyển lipid.

MAM không chỉ đóng vai trò trong giao thương lipid nội bào mà còn có thể là một phần của lộ trình chế tiết (secretory pathway). Cụ thể, MAM có thể hoạt động như một trạm trung chuyển giữa lưới nội chất hạt (rough ER) và bộ máy Golgi, dẫn dắt các lipoprotein tỷ trọng rất thấp (VLDL) để lắp ráp hoặc bài tiết ra ngoài. Do đó, MAM là một trung tâm giao thương và trao đổi chất quan trọng trong quá trình chuyển hóa lipid.

Vai trò của ER trong việc phát xuất tín hiệu calci đã được công nhận từ lâu trước khi người ta nhận ra rằng ty thể cũng tham gia vào quá trình này. Điều này một phần do đặc tính ái lực thấp của các kênh Ca trên màng ty thể ngoài, đối lập với khả năng đáp ứng có mục đích của ty thể trong việc điều chỉnh dòng chảy Ca nội bào. Sự hiện diện của MAM đã làm sáng tỏ mâu thuẫn này: mối liên kết vật lý gần giữa hai bào quan tạo ra các vi miền Ca (Ca microdomain) tại các điểm tiếp xúc, giúp truyền tải hiệu quả Ca từ ER đến ty thể. Quá trình truyền dẫn xảy ra khi đáp ứng với 'điểm phình Ca' (Ca puff), do sự nhóm cụm tự phát và kích hoạt công năng phức hệ IP3R, một kênh Ca xuyên màng ER tiêu chuẩn.

Số phận của các điểm phình Ca—liệu chúng chỉ tồn tại tại các điểm biệt lập hay hòa vào các cơn sóng Ca lưu thông khắp tế bào—phụ thuộc vào hoạt động động lực của MAM. Mặc dù sự tái hấp thu Ca của ER điều chỉnh cường độ điểm phình và bảo vệ ty thể khỏi nồng độ cao Ca, MAM thường hoạt động như một 'tường lửa', xử lý các điểm phình Ca bằng cách chuyển chúng thành bể chứa, giúp các ion tự do giải phóng vào bào tương. Đường hầm Ca xuất hiện qua thụ quan Ca ái lực thấp là VDAC1, gần đây đã được chứng minh là liên kết vật lý với các cụm IP3R trên màng ER và tập trung tại MAM. Khả năng của ty thể trong việc hành xử như một bể chứa Ca là kết quả của gradient điện hóa trong quá trình phosphoryl hóa oxy hóa, tạo ra các đường hầm cation theo tiến trình sụt thế. Dòng calci từ bào tương vào chất nền ty thể thường gây khử cực tạm thời, sau đó được khôi phục bằng cách bơm proton ra ngoài.

Quá trình truyền dẫn Ca không chỉ diễn ra theo một chiều mà thực chất là con đường lưu thông hai chiều. Tính chất của bơm Ca SERCA và kênh IP3R trên màng ER tạo điều kiện cho sự điều hòa ngược qua chức năng của MAM. Cụ thể, MAM giúp làm sạch Ca, từ đó tạo ra các mẫu hóa không thời gian (spatio-temporal patterning) trong việc phát xuất tín hiệu Ca, vì Ca có thể điều chỉnh hoạt động IP3R theo hai pha. SERCA cũng bị ảnh hưởng bởi sự điều chỉnh ngược từ ty thể: hấp thu Ca khi MAM kích thích sản xuất ATP, cung cấp năng lượng cho SERCA để nạp Ca qua ER từ những dòng Ca liên tục tại MAM. Như vậy, MAM không chỉ là bộ đệm thụ động của các điểm phình Ca, mà còn đóng vai trò điều tiết các dòng tín hiệu Ca xa hơn thông qua các vòng lặp hồi ngược ảnh hưởng đến hoạt tính động lực của ER.

Việc điều hòa giải phóng Ca tại ER ở MAM rất quan trọng vì nó có thể là phương thức duy nhất để duy trì hoạt động của ty thể, đồng thời liên quan đến quá trình hóa thẩm thấu ở mức tế bào. Một lượng Ca nội bào phù hợp là cần thiết để kích thích trao đổi chất bằng cách hoạt hóa các enzyme dehydrogenase trong chu trình acid citric. Tuy nhiên, khi lượng tín hiệu Ca trong ty thể vượt quá mức nhất định, nó có thể kích hoạt cơ chế nội tại của quá trình chết rụng tế bào, do sự suy giảm thế năng màng ty thể cần thiết cho hoạt động trao đổi chất. Các nghiên cứu về nhân tố tiền và phản chết rụng (pro- and anti-apoptotic factors) đã hỗ trợ mô hình này, ví dụ như nhân tố phản chết rụng Bcl-2 có thể tương tác với IP3R để giảm lượng Ca vào ER, từ đó giảm dòng chảy tại MAM và ngăn chặn sự suy giảm thế năng màng ty thể do chất kích thích hậu chết rụng. Sự rối loạn điều hòa Ca ty thể có thể liên quan đến các bệnh lý thoái hóa thần kinh, với nhiều gen ức chế khối u chứa mã hóa các sản phẩm tập trung tại MAM.

Những nghiên cứu gần đây về cấu trúc buộc kết giữa màng ty thể và ER đã chỉ ra rằng các thành phần phân tử không chỉ đóng vai trò giàn giáo mà còn có chức năng độc lập không tham gia cấu trúc. Ở nấm men, ERMES, một phức hợp đa protein nối liền ER và ty thể, là cần thiết cho hoạt động vận chuyển lipid tại MAM và minh họa cho nguyên tắc này. Ví dụ, một phần của nó cũng là cấu thành của hệ phức hợp protein cần thiết để chèn các protein ống beta xuyên màng vào lớp lipid kép. Tuy nhiên, một đồng đẳng của ERMES chưa được xác định rõ trong tế bào động vật có vú. Các protein khác trong cấu trúc giàn giáo cũng có các chức năng độc lập với hoạt tính buộc kết tại MAM; ví dụ, mitofusin liên kết ER và ty thể tạo thành các dị phức hệ quản lý các điểm tiếp xúc giữa các bào quan, mặc dù vai trò của nó chủ yếu liên quan đến phân đôi và dung hợp ty thể. Protein điều hòa glucose 75 (Grp75) là một ví dụ khác về protein song năng, ngoài việc tập trung thành các bể trong chất nền, nó còn hoạt động như một chaperone kết nối vật lý giữa các kênh Ca VDAC và IP3R liên ty thể-ER, nâng cao hiệu quả truyền dẫn Ca tại MAM. Còn Sigma-1R, một thụ quan phi opioid, đóng vai trò ổn định hóa phức hợp IP3R trên ER và bảo tồn thông tin liên lạc tại MAM thông qua đáp ứng căng thẳng chuyển hóa.

MAM đóng vai trò quan trọng trong việc điều phối tín hiệu, chuyển hóa và giao thương trong tế bào, tạo liên kết giữa ER và ty thể. Những kết nối giữa hai bào quan này không chỉ là cấu trúc cơ bản mà còn thực hiện nhiều chức năng thiết yếu trong quá trình sinh lý tế bào và cân bằng nội môi. MAM đã thay đổi cách nhìn truyền thống về ty thể, vốn được coi là đơn vị tĩnh tại và độc lập trong chuyển hóa tế bào. Thực tế, liên kết ER-ty thể đã làm nổi bật tính liên kết của ty thể, nhấn mạnh vai trò của nó như một sản phẩm từ sự cộng sinh nội tế bào trong các quá trình tế bào đa dạng.

Tổ chức và phân bố

Ty thể (cùng các cấu trúc liên quan) xuất hiện ở tất cả các sinh vật nhân thực, ngoại trừ một trường hợp hiếm hoi thuộc chi Monocercomonoides trong bộ Oxymonadida. Về mặt cấu trúc, ty thể hình thành một mạng lưới linh hoạt trong phần lớn tế bào, nơi chúng liên tục phân chia và kết hợp. Số lượng và phân bố ty thể thay đổi đáng kể tùy thuộc vào loại tế bào. Một ty thể đơn thường chỉ thấy ở sinh vật đơn bào, trong khi tế bào gan người có thể chứa từ 1000 đến 2000 ty thể, chiếm khoảng 20% thể tích tế bào. Hàm lượng ty thể trong tế bào cũng có sự biến đổi lớn tùy vào kích thước và thế năng của màng, với các khác biệt do sự phân chia nguyên sinh chất không đồng đều khi phân bào, ảnh hưởng đến nồng độ ATP và các quá trình tế bào. Ty thể có thể bị kẹp giữa các sợi cơ hoặc bao quanh roi tinh trùng, thường cấu thành một mạng lưới ba chiều phức tạp gắn liền với hệ khung xương tế bào. Sự kết hợp này giúp định hình ty thể, từ đó ảnh hưởng đến các chức năng đặc thù, tạo nên các cấu trúc mạng lưới ty thể với các đặc tính vật lý, hóa học và tín hiệu khác nhau. Ty thể thường phân phối dọc theo hệ thống vi ống và có mối liên hệ với mạng lưới nội chất. Gần đây, vimentin, một thành phần của khung xương tế bào, đã được chứng minh có vai trò quan trọng trong quá trình kết hợp này.

Chức năng

Ty thể có vai trò quan trọng nhất là sản xuất ATP, 'đồng tiền năng lượng' của tế bào, thông qua quá trình hô hấp tế bào, đồng thời điều chỉnh các hoạt động trao đổi chất trong tế bào. Phản ứng chính trong quá trình sản xuất ATP là chu trình acid citric, còn được gọi là chu trình Krebs. Ngoài việc sản xuất ATP, ty thể còn đảm nhận nhiều chức năng khác.

Chuyển hóa năng lượng

Vai trò chính của ty thể là tạo ra ATP, thể hiện qua sự hiện diện của nhiều protein ở màng trong phục vụ chức năng này. Các protein này sản xuất ATP từ pyruvate, sản phẩm chính của quá trình oxy hóa glucose, cùng với phân tử NADH. Hô hấp tế bào xảy ra ở ty thể, gọi là hô hấp hiếu khí, yêu cầu oxy để thực hiện. Khi nồng độ oxy thấp hơn ngưỡng cần thiết, sản phẩm đường phân sẽ được chuyển hóa qua quá trình lên men kỵ khí, không liên quan đến ty thể. Hô hấp hiếu khí sản xuất ATP hiệu quả hơn gấp 13 lần so với quá trình lên men. Gần đây, nghiên cứu cho thấy ty thể thực vật có thể sản xuất một lượng hạn chế ATP mà không cần oxy bằng cách sử dụng nitrit làm cơ chất thay thế. ATP di chuyển qua màng trong với sự hỗ trợ của một loại protein đặc biệt, và tiếp tục ra ngoài qua các porin. Tương tự, ADP cũng di chuyển theo lộ trình này.

Các phân tử pyruvate được tạo ra từ quá trình phân giải glucose được vận chuyển chủ động qua màng ty thể vào chất nền, nơi chúng tiếp tục bị oxy hóa và kết hợp với coenzyme A để tạo thành CO₂, acetyl-CoA và NADH; hoặc bị carboxyl hóa bởi enzyme pyruvate carboxylase để tạo ra oxaloacetate. Phản ứng carboxyl hóa này tăng cường mức oxaloacetate trong chu trình acid citric, làm cho nó trở thành một phản ứng bổ sung (anaplerotic reaction), từ đó nâng cao hiệu suất của chu trình để chuyển hóa acetyl-CoA khi nhu cầu năng lượng của mô, chẳng hạn như cơ, tăng cao đột ngột trong hoạt động.

Trong chu trình acid citric, tất cả các chất trung gian (như citrate, iso-citrate, alpha-ketoglutarate, succinate, fumarate, malate và oxaloacetate) đều được tái tạo trong mỗi vòng chu trình. Việc thêm vào bất kỳ chất trung gian nào vào ty thể sẽ dẫn đến việc hàm lượng chất đó không bị mất đi trong chu trình, mà còn làm tăng nồng độ của các chất trung gian khác khi chúng bị chuyển hóa thành các sản phẩm tiếp theo. Do đó, việc bổ sung chất vào chu trình tạo ra hiệu ứng bổ sung (anaplerotic effect), trong khi việc rút bỏ chất tạo ra hiệu ứng rút bỏ (cataplerotic effect). Những phản ứng này làm tăng hoặc giảm hàm lượng oxaloacetate sẵn có để kết hợp với acetyl-CoA tạo thành acid citric trong chu trình, ảnh hưởng đến mức sản xuất ATP trong ty thể và nguồn cung ATP cho tế bào.

Acetyl-CoA, dù được tạo ra từ quá trình oxy hóa pyruvate hay từ beta-oxy hóa acid béo, là nguồn nhiên liệu duy nhất tham gia vào chu trình acid citric. Mỗi vòng chu trình, một phân tử acetyl-CoA kết hợp với một phân tử oxaloacetate có sẵn trong chất nền ty thể, và không bao giờ được tái sinh. Quá trình này oxy hóa phần acetate của acetyl-CoA để tạo ra CO₂ và nước, đồng thời giải phóng năng lượng dưới dạng ATP.

Tại gan, carboxyl hóa pyruvate trong bào tương thành oxaloacetate trong ty thể là bước đầu tiên của con đường tân tạo glucose (gluconeogenic pathway). Sau đó, oxaloacetate được chuyển hóa thành lactate và alanine thông qua quá trình khử amine thành glucose, chịu sự điều chỉnh của nồng độ cao glucagon và/hoặc adrenalin trong máu. Trong trường hợp này, việc thêm oxaloacetate vào ty thể không còn tạo ra hiệu ứng bổ sung rõ rệt, trong khi malate, một chất trung gian khác của chu trình acid citric, sẽ nhanh chóng ra khỏi ty thể và chuyển thành oxaloacetate trong bào tương, dẫn đến quá trình ngược lại với phân giải glucose.

Các enzyme của chu trình acid citric chủ yếu nằm trong chất nền ty thể, ngoại trừ enzyme succinate dehydrogenase, vốn nằm quanh màng ty thể vì nó là thành phần của Phức hệ II (Complex II). Chu trình acid citric chuyển hóa acetyl-CoA thành carbon dioxide, đồng thời tạo ra các cofactor khử (3 phân tử NADH và 1 phân tử FADH₂), cung cấp một lượng electron phong phú cho chuỗi chuyền điện tử; cùng với một phân tử GTP có thể dễ dàng chuyển hóa thành ATP.

Năng lượng từ NADH và FADH₂ được chuyển giao đến oxy (O₂) qua một chuỗi giai đoạn trong chuỗi chuyền điện tử. Các phân tử năng lượng này được sản sinh trong chất nền từ chu trình acid citric và một phần từ quá trình phân giải glucose trong tế bào chất. Các electron từ tế bào chất có thể được vận chuyển vào ty thể qua hệ thống con thoi malate-aspartate thuộc nhóm protein đối chuyển hoặc thông qua con thoi glycerol phosphate. Các phức hệ protein trên màng trong (NADH dehydrogenase (ubiquinone), cytochrome c reductase và cytochrome c oxidase) thực hiện việc truyền dẫn và giải phóng năng lượng bằng cách bơm proton (H) ra khỏi không gian gian màng. Mặc dù quá trình này hiệu quả, một lượng nhỏ electron có thể gây khử oxy sớm, tạo ra các chất hoạt động có oxy (reactive oxygen species) như superoxide, điều này có thể gây căng thẳng oxy hóa cho ty thể, dẫn đến suy giảm chức năng và lão hóa.

Khi nồng độ proton tăng trong không gian giữa các màng, một gradient điện hóa mạnh được thiết lập giữa hai bên màng trong. Các proton có thể trở về chất nền thông qua phức hệ ATP synthase, và chính năng lượng thế năng này giúp tổng hợp ATP từ ADP và phosphate vô cơ (P_i). Quá trình này, được gọi là hóa thẩm thấu (chemiosmosis), được phát hiện lần đầu bởi nhà khoa học Peter Mitchell, người đã nhận Giải Nobel hóa học năm 1978 cho khám phá này. Sau đó, một phần Giải Nobel hóa học năm 1997 được trao cho Paul D. Boyer và John E. Walker vì những đóng góp của họ trong việc giải mã cơ chế hoạt động của ATP synthase.

Trong một số điều kiện nhất định, proton có thể trở lại chất nền ty thể mà không tạo ra ATP. Hiện tượng này được gọi là rò rỉ proton (proton leak) hoặc tách cặp ty thể (mitochondrial uncoupling) và xảy ra do sự khuếch tán proton tăng cường vào chất nền, dẫn đến việc chuyển hóa năng lượng thế năng của gradient điện hóa proton thành nhiệt năng. Quá trình này được điều hành bởi một kênh proton gọi là thermogenin (hoặc UCP1), một protein nặng 33 kDa được phát hiện lần đầu vào năm 1973. Kênh này chủ yếu có mặt trong mô mỡ nâu, còn gọi là mỡ nâu, và có vai trò trong cơ chế sinh nhiệt không run (non-shivering thermogenesis). Mô mỡ nâu hiện diện ở động vật có vú, đạt khối lượng cao nhất trong giai đoạn đầu đời và ở các động vật ngủ đông. Ở người, mô mỡ nâu có mặt khi mới sinh và giảm dần theo tuổi tác.

Lưu trữ ion calci

Nồng độ calci tự do trong tế bào có thể điều chỉnh nhiều phản ứng và là yếu tố quan trọng trong cơ chế truyền dẫn tín hiệu nội bào. Ty thể có khả năng lưu trữ calci nhanh chóng, giúp duy trì cân bằng calci trong tế bào. Nhờ khả năng hấp thu calci nhanh chóng, ty thể hoạt động như một 'bộ đệm bào tương' hiệu quả. Lưới nội chất (ER) là khu vực lưu trữ calci chính và tương tác chặt chẽ với ty thể trong việc trao đổi calci. Các ion calci được di chuyển vào chất nền với sự hỗ trợ của protein đơn chuyển calci ty thể (mitochondrial calcium uniporter) trên màng trong, và cơ chế này chủ yếu được điều khiển bởi điện thế màng ty thể. Calci có thể được giải phóng trở lại vào không gian nội bào qua protein trao đổi natri-calci hoặc qua giải phóng calci cảm ứng calci (calcium-induced calcium release). Sự phóng thích này có thể kích hoạt các cơn sóng calci và thay đổi điện thế màng, từ đó kích hoạt hệ thống chất truyền tin cấp hai để đồng điều phối các quá trình như giải phóng chất dẫn truyền xung thần kinh trong tế bào thần kinh và hormone trong tế bào nội tiết.

Gần đây, có quan điểm cho rằng dòng chảy calci vào chất nền ty thể đóng vai trò quan trọng trong việc điều hòa hoạt động sinh năng lượng hô hấp. Cơ chế này cho phép điện thế màng chuyển từ trạng thái chênh lệch thế năng (ΔΨ-dominated) sang trạng thái ưu thế pH (pH-dominated), từ đó làm giảm căng thẳng oxy hóa. Ở các neuron, sự gia tăng nồng độ calci trong bào tương và ty thể giúp ổn định hoạt động thần kinh và hỗ trợ chức năng chuyển hóa năng lượng của ty thể. Hàm lượng calci trong chất nền ty thể có thể đạt mức hàng chục micromol, đủ để kích hoạt isocitrate dehydrogenase, một enzyme quan trọng của chu trình Krebs.

Những chức năng khác

Ty thể còn đảm nhận nhiều vai trò quan trọng trong các tiến trình trao đổi chất, chẳng hạn như:

• Phát sinh tín hiệu từ các chất hoạt động có oxy của ty thể
• Điều chỉnh điện thế màng
• Chết rụng tế bào - sự tự chết theo chương trình
• Truyền dẫn tín hiệu calci (bao gồm cả sự chết rụng tế bào khởi phát từ calci)
• Điều hòa trao đổi chất tế bào
• Tham gia tổng hợp heme (xem thêm: porphyrin)
• Tổng hợp steroid
• Truyền dẫn tín hiệu hormone. Ty thể rất nhạy cảm với kích thích của hormone, một phần nhờ vào các thụ quan estrogen ty thể (mitochondrial estrogen receptors, mtERs). Những thụ quan này được tìm thấy ở nhiều loại tế bào và mô khác nhau, bao gồm cả não và tim.

Một số chức năng của ty thể chỉ có ở các loại tế bào đặc biệt. Ví dụ, ty thể của tế bào gan chứa các enzyme cần thiết cho việc giải độc amonia, một sản phẩm phụ của quá trình chuyển hóa protein. Mỗi đột biến trong việc điều hòa biểu hiện gen liên quan đến những chức năng này có thể dẫn đến các bệnh lý liên quan đến ty thể.

Điều chỉnh sự tăng trưởng tế bào

Nghiên cứu về mối liên hệ giữa sự tăng trưởng tế bào và ty thể chủ yếu dựa trên tế bào ung thư cổ tử cung HeLa. Các tế bào ung thư cần một lượng ATP lớn để tổng hợp các phân tử sinh học như lipid, protein và nucleotide, từ đó thúc đẩy sự tăng trưởng tế bào nhanh chóng. Phần lớn ATP trong tế bào ung thư được sản xuất qua quá trình phosphoryl hóa oxy hóa (oxidative phosphorylation, hay OxPhos). Do đó, bất kỳ sự can thiệp nào vào OxPhos đều có thể làm ngưng chu kỳ tế bào, cho thấy vai trò của ty thể trong việc điều chỉnh sự tăng trưởng tế bào. Thêm vào đó, ATP do ty thể sản xuất cũng quan trọng trong quá trình phân bào, cùng với các chức năng cơ bản khác như điều chỉnh thể tích tế bào, nồng độ dịch bào và cấu trúc tế bào. Sự thay đổi hàm lượng ATP trong các pha khác nhau của chu kỳ tế bào phản ánh mối quan hệ chặt chẽ giữa dung lượng ATP và sức khỏe tế bào, ảnh hưởng đến sự khởi đầu của chu kỳ tế bào mới. Vai trò của ATP trong các chức năng cơ bản của tế bào khiến chu kỳ tế bào trở nên nhạy cảm với lượng ATP có sẵn từ ty thể. Những sự khác biệt về nồng độ ATP giữa các pha chu kỳ tế bào củng cố giả thuyết rằng ty thể đóng vai trò quan trọng trong việc điều chỉnh chu kỳ tế bào. Dù cơ chế cụ thể của sự tương tác giữa ty thể và chu kỳ tế bào vẫn chưa được hiểu rõ hoàn toàn, nghiên cứu cho thấy các điểm kiểm soát năng lượng thấp của chu kỳ giúp giám sát cường độ năng lượng trước khi tế bào bước vào một vòng phân bào mới.

Hệ gen

Ty thể có một hệ gen riêng, được gọi là DNA ty thể (mitochondrial DNA), viết tắt là mtDNA, điều này chứng minh rằng bào quan này có nguồn gốc từ vi khuẩn thông qua quá trình nội cộng sinh (xem Nguồn gốc và con đường tiến hóa ở trên). Tuy nhiên, hệ gen nội cộng sinh tổ tiên của chúng đã mất phần lớn các gen, dẫn đến hệ gen ty thể hiện tại là một trong những hệ gen thoái hóa nhất khi xét theo cấp độ sinh vật.

Hệ gen ty thể của con người là một phân tử DNA vòng với khoảng 16 kilobase. Nó chứa thông tin di truyền trong 37 gen: 13 gen mã hóa các tiểu đơn vị của các phức hợp hô hấp I, III, IV và V; 22 gen mã hóa tRNA ty thể (bao gồm 20 loại tRNA cho 20 loại amino acid tiêu chuẩn, cộng với một gen phụ mã hóa leucine và serine) và 2 gen mã hóa rRNA. Mỗi ty thể có thể chứa từ 2 đến 10 bản sao của DNA này.

Ở các sinh vật nhân sơ, DNA mã hóa chiếm tỷ lệ rất cao và hầu như không có các đoạn lặp lại. Các gen ty thể được phiên mã dưới dạng phiên mã đa gen (multigenic transcript), sau đó trải qua quá trình cắt nối và gắn đuôi poly(A) để tạo thành mRNA trưởng thành. Không phải tất cả các protein cần thiết cho chức năng ty thể đều được mã hóa bởi hệ gen ty thể; phần lớn trong số chúng được mã hóa bởi gen nhân tế bào và sau đó được vận chuyển vào ty thể. Số lượng gen mã hóa từ hệ gen nhân và ty thể có thể khác nhau tùy loài. Hầu hết hệ gen ty thể đều có dạng vòng, ngoại trừ một số trường hợp đặc biệt. Nhìn chung, DNA ty thể thiếu các intron, như trong hệ gen ty thể của con người; tuy nhiên, một vài intron đã được phát hiện trong DNA ty thể của một số sinh vật eukaryote, chẳng hạn như nấm men và loài Dictyostelium discoideum. Các phân tử tRNA nằm giữa các vùng mã hóa protein. Trong quá trình phiên mã, tRNA hình thành cấu trúc dạng chữ L (L-shape) để các enzyme đặc hiệu có thể nhận diện và cắt nối. Gen tRNA ty thể có một số trình tự khác biệt so với tRNA nhân, nhưng có sự tương đồng cao với tRNA ty thể trên nhiễm sắc thể nhân.

Ở động vật, hệ gen ty thể thường là một nhiễm sắc thể vòng đơn dài khoảng 16 kb và chứa 37 gen. Các gen này được bảo tồn tốt và có thể sắp xếp theo nhiều cách khác nhau. Đáng chú ý, mô hình này không thấy ở loài rận thân thể người (human body louse, Pediculus humanus). Thay vào đó, hệ gen ty thể của nó được chia thành 18 nhiễm sắc thể vòng nhỏ (minicircular chromosome), mỗi nhiễm sắc thể dài khoảng 3–4 kb và chứa từ 1 đến 3 gen. Mô hình này cũng xuất hiện ở một số loài rận hút (sucking louse), nhưng không có ở rận nhai (chewing louse). Quá trình tái tổ hợp giữa các nhiễm sắc thể nhỏ đã được quan sát, nhưng nguyên nhân chính xác của sự khác biệt này vẫn chưa được hiểu rõ.

Hệ thống mã di truyền thay thế

Ngoài những biến thể nhỏ của bộ mã di truyền tiêu chuẩn đã được phát hiện trước đây, không có thêm mã di truyền mới nào được ghi nhận cho đến năm 1979. Lúc đó, các nghiên cứu về các gen ty thể của người cho thấy chúng sử dụng một bộ mã thay thế. Dù vậy, ty thể của nhiều sinh vật nhân thực khác, bao gồm hầu hết các loài thực vật, vẫn duy trì hệ thống mã di truyền tiêu chuẩn. Kể từ đó, nhiều biến thể nhỏ của bộ mã tiếp tục được phát hiện, bao gồm các mã thay thế trong ty thể. Hơn nữa, ba codon AUA, AUC và AUU đều có thể đóng vai trò là codon mở đầu.

Một số biến thể trên có thể được xem như là sự thay đổi giả trong mã di truyền do hiện tượng sửa đổi RNA, điều này xảy ra phổ biến trong ty thể. Ở thực vật bậc cao, người ta cho rằng CGG mã hóa tryptophan thay vì arginine; tuy nhiên, mã codon phát hiện trên RNA sau khi sửa đổi là UGG, phù hợp với hệ mã di truyền tiêu chuẩn cho việc mã hóa tryptophan. Đặc biệt, hệ mã di truyền ty thể của động vật chân đốt đã trải qua một sự kiện tiến hóa đồng thời trong ngành, dẫn đến việc một số loài vẫn giữ lại mã AGG cho lysine.

Tiến hóa và đa dạng sinh học

Hệ gen của ty thể có số lượng gen ít hơn rất nhiều so với vi khuẩn, tổ tiên của chúng. Ngoài một số gen đã hoàn toàn biến mất, có thể vẫn còn một số gen được chuyển đến nhân, như những gen mã hóa các tiểu đơn vị protein của Phức hợp II trong hô hấp tế bào. Sự kiện này được cho là khá phổ biến xuyên suốt quá trình tiến hóa. Một số sinh vật, chẳng hạn như Cryptosporidium, có ty thể thiếu hụt DNA, có thể tất cả các gen của ty thể đã mất hoặc bị chuyển đi. Trong Cryptosporidium, ty thể có hệ thống sản xuất ATP đã được điều chỉnh, cho thấy ký sinh trùng này đã tiến hóa để chống lại nhiều chất ức chế ty thể như cyanide, azua và atovaquone.

Nhân đôi và di truyền

Ty thể phân chia bằng cách phân đôi, tương tự như quá trình phân bào ở vi khuẩn. Cơ chế điều chỉnh phân đôi ty thể khác nhau giữa các sinh vật nhân thực. Trong nhiều sinh vật nhân thực đơn bào, sự sinh trưởng và phân chia của bào quan này liên quan trực tiếp với chu kỳ tế bào. Ví dụ, một ty thể đơn có thể phân chia đồng bộ với sự phân chia của nhân. Quá trình phân đôi và phân phối này cần được kiểm soát chặt chẽ để đảm bảo mỗi tế bào con đều nhận ít nhất một ty thể. Trong một số sinh vật nhân thực khác (như động vật có vú), ty thể có thể liên tục sao chép DNA của chúng và phân đôi để đáp ứng nhu cầu năng lượng của tế bào, thay vì phải hoạt động cùng chu kỳ với chu kỳ tế bào. Khi nhu cầu năng lượng cao, ty thể sẽ tăng trưởng và phân đôi mạnh mẽ; ngược lại, khi nhu cầu năng lượng thấp, ty thể sẽ bị phân hủy hoặc trở nên bất hoạt. Các ví dụ này cho thấy, khác với trạng thái ở nhiều sinh vật nhân thực đơn bào, ty thể được phân phối ngẫu nhiên cho các tế bào con trong quá trình phân chia tế bào chất. Hiểu biết về động lực ty thể, như sự cân bằng giữa dung hợp và phân đôi, đã chỉ ra rằng các thay đổi chức năng và cấu trúc trong hình thái học ty thể là yếu tố quan trọng trong bệnh lý, liên quan đến một số cơ sở khởi phát bệnh.

Các lý thuyết về phân đôi ty thể đã được xác thực qua việc quan sát bằng kính hiển vi huỳnh quang và kính hiển vi điện tử truyền qua (TEM). Việc sử dụng cả hai loại kính này là cần thiết vì kính hiển vi huỳnh quang (~200 nm) không đủ độ phân giải để phân biệt chi tiết các cấu trúc như màng kép ty thể trong quá trình phân đôi bào quan hoặc để nhận diện từng ty thể khi chúng nằm gần nhau. Mặc dù TEM tiêu chuẩn có hạn chế kỹ thuật, gần đây người ta đã áp dụng phương pháp chụp cắt lớp điện tử lạnh (cryo-electron tomography) để quan sát phân đôi ty thể trong mẫu tế bào đông lạnh nguyên vẹn. Phương pháp này cho thấy ty thể phân đôi bằng cách nảy chồi.

Cơ chế di truyền của gen ty thể trong từng đơn vị bào quan không giống như ở nhân tế bào. Thông thường, mỗi ty thể chỉ nhận thông tin di truyền từ một bên mẹ. Ở người, khi tế bào trứng được tinh trùng thụ tinh, cả nhân tế bào trứng và tinh trùng kết hợp để tạo thành nhân hợp tử. Ngược lại, DNA ty thể thường chỉ đến từ tế bào trứng, trong khi ty thể từ tinh trùng không cung cấp thông tin di truyền cho phôi vì chúng bị đánh dấu bởi ubiquitin và sẽ bị tiêu hủy. Tế bào trứng có ít ty thể, nhưng chúng sẽ sống sót và tiếp tục phân đôi để tồn tại trong các tổ chức trưởng thành. Vì vậy, ty thể thường chỉ được di truyền từ mẹ, khái niệm này được gọi là di truyền dòng mẹ. Phương thức di truyền này phổ biến ở nhiều sinh vật, bao gồm phần lớn động vật. Tuy nhiên, cũng có trường hợp di truyền ty thể từ bố, như ở một số loài cây thuộc ngành Thông, nhưng không phải chi Thông và chi Taxus. Ở họ Vẹm, di truyền từ bố chỉ xảy ra ở con đực. Tỷ lệ di truyền ty thể từ bố ở người được cho là rất thấp. Một số nghiên cứu gần đây cho rằng ty thể có thể làm giảm tuổi thọ của giống đực, trong khi ở cỏ dại, chúng giảm cơ hội sống sót của giống cái, từ đó làm giảm khả năng truyền lại cho thế hệ sau. Điều này giải thích một phần vì sao giống cái thường sống lâu hơn giống đực ở nhiều loài.

Di truyền từ một bên bố mẹ tạo ra ít cơ hội tái tổ hợp giữa các dòng ty thể khác nhau, mặc dù mỗi ty thể có thể chứa từ 2–10 bản sao DNA. Do đó, DNA ty thể thường được coi là phân cắt thành hai trong quá trình phân đôi. Điều này có thể do sự tái tổ hợp ưu tiên bảo tồn tính toàn vẹn của hệ di truyền hơn là duy trì sự đa dạng. Tuy nhiên, có bằng chứng cho thấy quá trình tái tổ hợp vẫn xảy ra ở DNA ty thể. Các enzyme thực hiện tái tổ hợp hiện diện trong tế bào động vật có vú, và có khả năng ty thể động vật đã trải qua quá trình tái tổ hợp từ trước. Dữ liệu ở người vẫn còn gây tranh cãi, dù có bằng chứng gián tiếp cho sự tồn tại của tái tổ hợp. Nếu không có tái tổ hợp, toàn bộ trình tự DNA ty thể sẽ trở thành một haplotype duy nhất, điều này có thể hữu ích trong việc nghiên cứu lịch sử tiến hóa quần thể.

Những ty thể di truyền từ một bên bố mẹ và ít hoặc không tái tổ hợp có thể bị ảnh hưởng bởi hiệu ứng chốt hãm ngược Muller (Muller's ratchet), dẫn đến việc tích tụ các đột biến có hại cho đến khi chức năng của bào quan hoàn toàn biến mất. Để ngăn chặn sự tích tụ này, quần thể ty thể động vật sử dụng một quá trình tiến hóa gọi là nút cổ chai ty thể (mitochondrial bottleneck). Nút cổ chai dựa vào các quá trình ngẫu nhiên trong tế bào để làm tăng sự khác biệt về hàm lượng đột biến giữa các tế bào trong suốt sự phát triển của sinh vật. Ví dụ, một tế bào trứng chứa một lượng mtDNA đột biến có thể phát triển thành phôi với nhiều tế bào khác nhau có mức đột biến khác nhau. Sau đó, có thể xảy ra sự chọn lọc ở cấp độ tế bào để loại bỏ các tế bào chứa nhiều mtDNA đột biến, dẫn đến việc giảm hàm lượng đột biến giữa các thế hệ. Cơ chế của nút cổ chai vẫn còn đang tranh luận, nhưng nghiên cứu gần đây đã cung cấp bằng chứng về sự tổ hợp ngẫu nhiên của mtDNA khi phân bào và đổi mới ngẫu nhiên các phân tử mtDNA trong tế bào.

Nghiên cứu di truyền quần thể

DNA ty thể, với việc gần như không xảy ra tái tổ hợp di truyền, trở thành công cụ quan trọng cho nghiên cứu di truyền học quần thể và sinh học tiến hóa. Vì toàn bộ DNA ty thể đều tồn tại dưới dạng haplotype đơn, chúng ta có thể xây dựng cây gen để biểu diễn mối quan hệ giữa các cá thể. Cây gen này giúp suy luận lịch sử tiến hóa của quần thể. Ví dụ, trong nghiên cứu di truyền học tiến hóa của con người, phương pháp đồng hồ phân tử được sử dụng để ước tính thời điểm tồn tại tổ tiên Eve ty thể gần nhất. Kết quả này được xem là bằng chứng mạnh mẽ cho việc loài người hiện đại đã mở rộng lãnh thổ từ châu Phi. Một ví dụ khác là việc giải trình tự DNA ty thể từ xương người Neanderthal, cho thấy sự khác biệt lớn giữa trình tự DNA ty thể của người Neanderthal và người hiện đại, chứng tỏ sự thiếu giao phối giữa hai loài người.

Tuy nhiên, DNA ty thể chỉ phản ánh lịch sử tiến hóa của giống cái trong quần thể, do đó không thể đại diện cho toàn bộ lịch sử tiến hóa của quần thể. Để có cái nhìn toàn diện hơn, có thể sử dụng các trình tự di truyền từ bố, chẳng hạn như vùng không tái tổ hợp trên nhiễm sắc thể Y. Trong một ngữ nghĩa rộng hơn, chỉ có những nghiên cứu bao gồm cả DNA nhân mới có thể cung cấp một cái nhìn đầy đủ về lịch sử tiến hóa của quần thể.

Các đo đạc gần đây từ kỹ thuật đồng hồ phân tử trên DNA ty thể cho thấy cứ khoảng 7884 năm lại xuất hiện một đột biến, điều này tương đương với tần số đột biến của DNA nhiễm sắc thể thường (10 đột biến trên mỗi base mỗi thế hệ), kể từ thời điểm tổ tiên chung gần nhất của loài người và vượn.

Rối loạn và bệnh lý

Bệnh lý ty thể

Rối loạn tổn thương và phát triển trong bào quan ty thể là nguyên nhân chính gây ra nhiều bệnh lý ở con người, vì chúng ảnh hưởng trực tiếp đến quá trình trao đổi chất tế bào. Các triệu chứng của rối loạn ty thể thường bao gồm các rối loạn thần kinh như tự kỷ. Những rối loạn này cũng có thể gây bệnh cơ, tiểu đường, các bệnh nội tiết và nhiều bệnh lý hệ thống khác. Đột biến mtDNA có thể dẫn đến hội chứng Kearns–Sayre, MELAS và bệnh teo thị thần kinh Leber. Hầu hết các bệnh này được di truyền từ mẹ, khi hợp tử nhận ty thể và mtDNA từ tế bào trứng. Các bệnh như hội chứng Kearns–Sayre, hội chứng Pearson và liệt mắt ngoại lai tuần tiến mạn tính thường xuất phát từ sự tái sắp xếp quy mô lớn của mtDNA, trong khi các bệnh khác như MELAS, teo thị thần kinh Leber và hội chứng MERRF lại do các đột biến điểm trên mtDNA.

Trong một số bệnh, khiếm khuyết gen nhân có thể dẫn đến rối loạn chức năng của protein ty thể. Ví dụ như bệnh mất điều hòa Friedreich (hay thất điều Friedreich), liệt hai chi dưới co cứng di truyền và bệnh Wilson. Những bệnh này thường di truyền theo kiểu tính trạng trội lặn, tương tự như nhiều bệnh lý di truyền khác. Một số rối loạn có thể xảy ra do sản phẩm enzyme phosphoryl hóa oxy hóa từ đột biến ở nhân, chẳng hạn như bệnh thiếu hụt coenzyme Q10 và hội chứng Barth. Các yếu tố môi trường cũng có thể tương tác với tố bẩm di truyền và góp phần gây bệnh lý ty thể, như ví dụ về mối liên hệ giữa việc phơi nhiễm thuốc trừ sâu và bệnh Parkinson. Các bệnh lý khác liên quan đến rối loạn ty thể bao gồm tâm thần phân liệt, rối loạn lưỡng cực, suy giảm trí nhớ, bệnh Alzheimer, Parkinson, động kinh, đột quỵ, bệnh tim mạch, hội chứng mệt mỏi mãn tính, viêm võng mạc sắc tố và đái tháo đường.

Căng thẳng oxy hóa liên quan đến ty thể là một yếu tố quan trọng gây ra bệnh cơ tim ở bệnh nhân tiểu đường típ 2. Sự gia tăng acid béo đến tim buộc cơ quan này phải hấp thu nhiều hơn qua các tế bào cơ tim, dẫn đến việc đẩy mạnh quá trình oxy hóa acid béo. Quá trình này làm tăng hàm lượng các chất khử để cung cấp cho chuỗi chuyền điện tử ở ty thể, từ đó làm gia tăng nồng độ các chất hoạt động có oxy (ROS). ROS làm tăng lượng protein tách cặp (UCP) và gây rò rỉ proton qua các chất mang adenine nucleotide translocator (ANT). Điều này làm giảm thế năng màng ty thể, hiện tượng được gọi là tách cặp. Tách cặp tiếp tục làm tăng tiêu thụ oxy, làm trầm trọng thêm quá trình oxy hóa acid béo. Dù tiêu thụ oxy tăng, sản xuất ATP không tương ứng do ty thể đã bị tách cặp, dẫn đến suy giảm lượng ATP khả dụng và sự suy yếu chức năng tim. Hơn nữa, các quá trình này còn làm hỏng chức năng giải phóng calci của lưới cơ và hạn chế khả năng hấp thụ calci của ty thể, một yếu tố quan trọng trong truyền tải tín hiệu ion khi co cơ. Sự giảm nồng độ calci nội ty thể tăng cường hoạt động của enzyme dehydrogenase và sinh tổng hợp ATP, gây ra các biến chứng tim mạch ở bệnh nhân tiểu đường.

Các mối liên hệ tiềm năng với quá trình lão hóa

Là nơi xảy ra các phản ứng oxy hóa liên tục, ty thể đôi khi bị rò rỉ các electron năng lượng cao trong chuỗi chuyền điện tử, dẫn đến hình thành các chất hoạt động có oxy (ROS). Đây là kết quả của tình trạng căng thẳng oxy hóa đáng kể trong ty thể chứa mtDNA với tỷ lệ đột biến cao. Mối liên hệ giữa sự lão hóa và căng thẳng oxy hóa không phải là mới và đã được đề xuất từ năm 1956, sau đó được phát triển thành lý thuyết gốc tự do ty thể của lão hóa. Một vòng luẩn quẩn xuất hiện khi căng thẳng oxy hóa gây ra đột biến trên DNA ty thể, từ đó sản sinh các enzyme bất thường và tiếp tục gây căng thẳng oxy hóa.

Trong quá trình lão hóa, một số biến đổi trên ty thể có thể xảy ra. Phân tích mô từ các bệnh nhân cao tuổi cho thấy sự giảm hoạt động của enzyme trong chuỗi chuyền điện tử. Tuy nhiên, đột biến mtDNA chỉ xuất hiện trong khoảng 0,2% tế bào thực sự già. Các nhà nghiên cứu cho rằng sự khuyết đoạn quy mô lớn của mtDNA có thể gây ra căng thẳng oxy hóa cao và dẫn đến sự chết tế bào thần kinh ở bệnh nhân Parkinson.

Ty thể trong văn hóa đại chúng

Tiểu thuyết khoa học viễn tưởng A Wind in the Door, được xuất bản năm 1973 bởi Madeleine L'Engle, xoay quanh bào quan ty thể trong cơ thể của nhân vật chính Charles Wallace Murry. Trong câu chuyện, ty thể được hư cấu là nơi cư trú của các sinh vật gọi là farandolae (tên được lấy từ một điệu vũ nổi tiếng ở Provence, Pháp). Ngoài ra, cốt truyện cũng mô tả những nhân vật du hành bên trong ty thể của Murry.

Tiểu thuyết kinh dị viễn tưởng Parasite Eve, xuất bản năm 1995 của Hideaki Sena, miêu tả ty thể với khả năng ý thức và kiểm soát tâm trí. Những sinh vật này nỗ lực sử dụng đặc tính đó để vượt trội hơn sinh vật nhân thực và trở thành dạng sống ưu thế. Tiểu thuyết này đã được chuyển thể thành phim, trò chơi điện tử và phần tiếp theo, giữ nguyên cốt truyện gốc.

Trong vũ trụ giả tưởng của Chiến tranh giữa các vì sao, những sinh vật gọi là 'midi-chlorian' có khả năng cảm nhận và sử dụng Thần lực. Trong bộ phim năm 1999 Chiến tranh giữa các vì sao (Phần I): Bóng ma đe dọa, đạo diễn George Lucas mô tả chúng như 'một bản sao mơ hồ của ty thể'. Sau đó, các nhà phân loại học đã lấy cảm hứng từ tên này để đặt tên cho chi Midichloria trong giới Vi khuẩn.

Trong môi trường giáo dục khoa học, ty thể thường được nhắc đến với câu nổi tiếng 'ty thể là nhà máy năng lượng của tế bào', điều này đã tạo ra một meme phổ biến trên Internet. Meme này gợi ý rằng giáo dục trung học đang bị lệch hướng khỏi việc trang bị các kỹ năng sống thiết yếu, cho rằng những kiến thức như vai trò của ty thể không có nhiều giá trị thực tiễn.

Chú thích

Tuyên bố chung

• Bài viết này đã tham khảo tài liệu từ Science Primer phát hành bởi NCBI, do đây là sản phẩm của chính phủ liên bang Hoa Kỳ nên nó thuộc phạm vi công cộng [3].

Liên kết ngoài

• Ti thể trong Từ điển bách khoa Việt Nam
• Mitochondrion (biology) tại Encyclopædia Britannica (tiếng Anh)
• Mitodb.com – Cơ sở dữ liệu về bệnh lý ty thể.
• Mitochondria Atlas Lưu trữ 2012-06-29 trên Wayback Machine của Viện Đại học Mainz
• Trang Nghiên cứu Ty thể tại mitochondrial.net
• Mitochondria: Architecture dictates function tại cytochemistry.net
• MIP Hội Sinh lý học Ty thể (Mitochondrial Physiology Society)
• Hình ảnh 3D các protein khảm trên màng ty thể tại Viện Đại học Michigan
• Hình ảnh 3D các protein liên hợp với màng ty thể ngoài tại Viện Đại học Michigan
• Đối tác Protein Ty thể tại Viện Đại học Wisconsin
• MitoMiner – Cơ sở dữ liệu proteomics về ty thể tại MRC Mitochondrial Biology Unit
• Ty thể – Trung tâm dữ liệu về tế bào
• Tái cấu trúc ty thể bằng chụp cắt lớp điện tử tại Đại học Tiểu bang San Diego
• Video sinh động: Powering the Cell: Mitochondria – Hợp tác giữa Đại học Harvard và Công ty XVIVO